Promotor-Hypermethylierung von SHOX2 und SEPT9 als Biomarker im Gallengangskarzinom

Einleitung/Ziel: Gallengangskarzinome (GGK) weisen trotz intensiver Forschung immer noch eine schlechte Prognose auf. Die einzige kurative Therapiemöglichkeit ist eine radikale chirurgische Resektion in einem frühen Tumorstadium. Eine frühzeitige Diagnose stellt aufgrund des späten Auftretens von Symptomen jedoch eine Herausforderung dar. Neue molekulare Biomarker zur Diagnoseverbesserung sowie Prognoseeinschätzung werden daher dringend benötigt. Ziel dieser Studie ist die Rolle der DNA-Methylierung von SHOX2 und SEPT9 als potentielle Biomarker im GGK zu evaluieren.

Methodik: Die relative DNA-Methylierung von SHOX2 und SEPT9 wurde in Tumorproben sowie im benachbarten Normalgewebe von 71 Patienten mit GGK untersucht. Ferner wurde in einer unabhängigen Kohorte von 16 Patienten mit GGK und 100 Kontrollen die relative DNA-Methylierung von SHOX2 und SEPT9 im Plasma analysiert. Mittels der Methode der Grenzwertoptimierungskurve wurden die beiden genannten Methylierungsmarker in GGK-Proben und Proben von Patienten ohne GGK weiter untersucht. Mittels uni- und multivariater Analysemethoden erfolgte eine Gegenüberstellung von DNA-Methylierung, Gesamtüberleben sowie klinischer und pathologischer Daten.

Ergebnis: In GGK zeigte sich eine signifikante SHOX2-Hypermethylierung im Vergleich zum normalen Gewebe (p < 0.001). Die Spezifität und die Sensitivität betrugen jeweils 100% und 71%. Die Methylierung von SEPT9 war von der Tumorlokalisation abhängig: In 67% der Gallenblasenkarzinome und in 19% der cholangiozellulären Karzinome zeigte sich eine SEPT9-Hypermethylierung. Zudem konnte eine erhöhte Methylierung von SHOX2 und SEPT9 im Plasma von Patienten mit GGK nachgewiesen werden (Spezifität 99%, Sensitivität 44%).

Schlussfolgerung: Eine Hypermethylierung von SHOX2 konnte zum ersten Mal in GGK nachgewiesen werden. Insgesamt stellt die Hypermethylierung der Promotoren SHOX2 und SEPT9 ein häufiges Ereignis im Gallengangskarzinom dar. Eine Hypermethylierung konnte nicht nur im Tumorgewebe, sondern auch im Plasma nachgewiesen werden. Infolgedessen könnten SHOX2 und SEPT9 als mögliche minimal invasive Biomarker für GGK verwendet werden. Dies muss allerdings in weiteren Studien evaluiert werden.