Aktivierung regulatorischer CD4+ T-Zellen durch Interferon-basierte Therapie mit direkt antiviral-wirksamen Medikamenten

Einleitung: Regulatorische CD4⁺ T-Zellen (Tregs) akkumulieren bei chronischer Hepatitis C in Blut und Leber und hemmen die antivirale T-Zellantwort. Direkt antiviral wirksame Medikamente (DAAs) haben die HCV-Therapie revolutioniert.

Ziel: Wir untersuchten Phänotyp und Funktion von Tregs nach Behandlung mit DAAs in Kombination mit pegyliertem Interferon (IFN) plus Ribavirin (RBV) gegenüber IFN-freien Regimen.

Methodik: Mittels Durchflusszytometrie charakterisierten wir periphere Tregs und T-Effektorzellen bei Patienten mit chronischer Hepatitis C vor Therapiebeginn und nach Therapieende mit Sofosbuvir (SOF) in Kombination mit IFN plus Ribavirin im Vergleich zu einer Behandlung mit SOF in Kombination mit den NS5A-Hemmer Daclatasvir (DCV) bzw. dem NS3-Proteasehemmer Simeprevir (SMV).

Ergebnis: Die Behandlung mit SOF plus IFN/RBV führte zu einer signifikanten Erhöhung der Anzahl von CD25⁺Foxp3⁺CD4⁺Tregs. Die expandierten Tregs zeigten einen aktivierten Phänotyp und bildeten signifikant erhöhte Mengen von IL-10 und Galectin-9. Entsprechend dazu fanden wir signifikant erhöhte Galectin-9-Serumspiegel. Zudem war nach der Behandlung mit SOF plus IFN/RBV die Expression von Tim-3, ein Rezeptor für Galectin-9, auf CD8⁺ T-Zellen, nicht aber auf CD4⁺ T-Zellen, deutlich erhöht. Zudem sezernierten CD4⁺ T-Zellen – anders als CD8⁺ T-Zellen – signifikant erhöhte Mengen an IFN-gamma und IL-10. Im Gegensatz zur Behandlung mit SOF plus IFN/Ribavirin wurden nach IFN-freien Therapien nur eine leichte – allerdings nicht signifikante – Veränderung in der Frequenz von Tregs, aber keine Veränderung der Expression von Galectin-9 oder Tim-3 bzw. Produktion von IFN-gamma in T-Effektorzellen gefunden.

Schlussfolgerung: Die IFN-haltige Therapie mit DAAs resultiert in einer Expansion und Aktivierung von Tregs, die T-Effektorzellantworten über die Aktivierung des Galectin-9/Tim-3-Signalweges entgegenwirken können. Dieser Effekt könnte die antivirale Wirksamkeit von DAAs in Kombination mit IFN bei chronischer Hepatitis C schwächen.