Z Gastroenterol 2016; 54 - KV169
DOI: 10.1055/s-0036-1586945

Das synthetische Chaperon 4-PBA verändert das Verteilungsmuster der HBV-Hüllproteine im Endoplasmatischen Retikulum von Hepatitis B transgenen Mäusen und führt zu verstärkter Pathogenese

A Köppel 1, K Baier 1, D Glebe 2, M Roderfeld 1, Y Churin 1, A Tschuschner 1, E Roeb 1
  • 1Institut für Innere Medizin, AG Roeb, Gastroenterologie, Gießen, Deutschland
  • 2Institut für Medizinische Virologie, Nationales Referenzzentrum für Hepatitis-B- und D-Viren, Deutsches Zentrum für Infektionsforschung, Justus-Liebig-Universität, Gießen, Deutschland

Einleitung: Die Schädigung HBV infizierter Hepatozyten durch immunvermittelte Prozesse ist gut charakterisiert. Dagegen ist wenig über die direkte zytotoxische Wirkung von HBV Proteinen bekannt. In HBV infizierten Hepatozyten können sich Proteinaggregate im ER bilden, was zu ER-Stress führt. Zur Kompensation aktiviert die Zelle spezifische Signalkaskaden, die zur Erhöhung der Faltkapazität des ER, zum Translationsstopp und Abbau fehlgefalteter Proteine führen, der sogenannten unfolded protein response (UPR).

Hypothese: Das synthetische Chaperon 4-PBA (4-Phenyl-Butyric-Acid) moduliert die HBV induzierte Leberpathogenese und greift in die UPR ein.

Methoden: 12 Wochen alte HBV-transgene BALB/c Mäuse wurden über 1 und 8 Wochen mit dem synthetischen Chaperon 4-PBA gefüttert. Von diesen Mäusen sowie einer unbehandelten Kontrollgruppe wurde Lebergewebe mittels Microarray, q-PCR, Western Blot und ELISA analysiert.

Ergebnisse: Die 4-PBA-Behandlung der Mäuse bewirkte eine Feinverteilung der HBs-Protein-Aggregate im ER. Aus diesen im ER-gespeicherten HBs-Aggregaten konnte eine vermehrte Bildung von subviralen Partikeln und darauffolgender Sekretion ins Serum der Mäuse gemessen werden. Weiterhin wurden erhöhte Transaminasen sowie inflammatorische Zytokine im Serum gemessen. Eine gesteigerte Expression von Akut-Phase-Proteine konnte mittels Microarray und qPCR gezeigt werden. Western Blot Untersuchungen ergaben, dass ER Stress-Marker (eIF2α, PERK) durch 4-PBA aktiviert werden.

Schlussfolgerung: Das synthetische Chaperon 4-PBA beeinflusst die hepatogene Zellphysiologie. Die Auflösung der HBV- Oberflächenprotein-Aggregate verstärkt ER Stress und systemische Entzündung. Dies lässt den Rückschluss zu, dass die Akkumulation der HBV Oberflächenproteine im ER zunächst eine schützende Ablagerung der Virusbestandteile darstellt. Es bleibt zu klären, ob der beobachtete toxische 4-PBA-Effekt abhängig von der Behandlungsdauer ist. Wir vermuten, dass das therapeutische Potential erst im Rahmen der Langzeitbehandlung apparent wird.

Churin Y. Hepatitis B virus large surface protein: function and fame. Hepatobiliary surgery and nutrition 2015;4(1)

Graumann F. Genomic Methylation Inhibits Expression of Hepatitis B Virus Envelope Protein in Transgenic Mice. PLoS ONE 2015;10(12)