Defekte homologe Rekombination als einheitlicher Biomarker beim Mammakarzinom

Hintergrund: Der HRD-Score (HRD = Homologous Recombination Deficiency) setzt sich aus drei unabhängigen Markern (loss of heterozygosity (LOH), large scale state transitions (LST) und telomeric allelic imblance (TAI)) zusammen und kennzeichnet eine gestörte homologe Rekombination beim Mammakarzinom. Vor dem Hintergrund der Tumor-Heterogenität ist das Ziel dieser Studie die Evaluation der Reproduzierbarkeit des HRD-Scores als Biomarker in drei Biopsien von unterschiedlichen Stellen desselben Tumors.

Material und Methoden: HRD-Score, BRCA Mutations-Status und BRCA1-Promoter Methylierung wurden an 99 Proben von 33 Patientinnen mit Mammakarzinom Stadium I-III bestimmt. An jedem Tumorresektat wurden an drei verschiedenen Stellen Punch-Biopsien entnommen. Gestörte homologe Rekombination wurde definiert als hoher HRD-Score (≥42) oder BRCA Mutation des Tumors.

Ergebnisse: 81 Biopsien von 32 Tumoren wurden untersucht. Der BRCA Status konnte für alle Tumoren ermittelt werden, der HRD-Score für 70 und die BRCA1-Promoter-Methylierung für 76 Proben. BRCA1/2 Mutation, Promoter-Methylierung und gestörte homologe Rekombination zeigten eine vollständige Übereinstimmung in allen Biopsien desselben Tumors. Alle Tumoren mit einer BRCA Mutation oder BRCA1-Promotor-Methylierung hatten einen hohen HRD-Score, ebenso 17% (4/24) der BRCA1/2-Wildtyp und unmethylierten Tumore. Die HRD-Scores zeigten sehr wenig Variation in den drei Biopsien desselben Tumors mit einem Korrelations-Koeffizienten von 0,98. Dies bedeutet, dass nur 3,2% der Variation durch Biopsie-zu-Biopsie Variation innerhalb des Tumors entsteht.

Zusammenfassung: Die Ergebnisse zeigen eine hohe Reproduzierbarkeit des HRD-Scores mit geringer technischer und intratumoraler Variabilität. Tumor-Heterogenität beeinflusst den HRD-Score und den HR-Status nicht.