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DOI: 10.1055/s-0036-1583373
Der Src-Inhibitor Dasatinib vermindert effektiv die Metastasierungsfrequenz osteotroper MDA-MB-231-Mammakarzinomzellen nach intrakardialer Injektion im Xenograft-Mausmodell
Fragestellung: Die Entwicklung ossärer Knochenmetastasen von Mammakarzinomzellen wurde mit einer erhöhten Aktivität der Src-Kinase in Verbindung gebracht. Wir konnten zeigen, dass der Knockdown des onkogenen TRAIL-(TNF related apoptosis inducing ligand)-Rezeptors 2 in einer osteotropen Subpopulation von MDA-MB-231-Zellen durch eine Modulation von homing-Mechanismen zu einer verminderten ossären Metastasierungsfrequenz nach intrakardialer Tumorzellinjektion im Mausmodell führt. In vitro wurde zudem eine Verminderung der Src-Aktivität beobachtet. Um einen möglichen synergistischen, präventiven Effekt auf die Entstehung von Knochenmetastasen von Mammakarzinomzellen durch eine zusätzliche Src-Inhibition zu untersuchen, fanden nun Untersuchungen unter Verwendung von Dasatinib statt, einem klinisch etablierten Multi-Tyrosinkinaseinhibitor v.a. der Src- und Abl-Kinasen mit osteoprotektivem Wirkmechanismus.
Methodik: Zwecks funktioneller Analysen wurden MDA-MB-231-Zellen in vitro mit Dasatinib behandelt. In vivo wurden diese osteotropen Zellen intrakardial in 30 Versuchstiere injiziert und die Tumorentstehung bzw. das Tumorwachstum mittels Biolumineszenztracking verfolgt. Die Behandlungsgruppe (n = 15) erhielt eine wöchentägliche, intraperitoneale Gabe von Dasatinib. Der tumorassoziierte Knochenverlust wurde mittels micro-CT ausgewertet, eine histologische Aufarbeitung tumortragender Knochenabschnitte ermöglicht immunhistochemische Untersuchungsschritte.
Ergebnis: Widererwartend fand sich in vitro eine konzentrationsabhängige Induktion der TRAIL-R2-Expression nach Dasatinib-Behandlung. In vivo führte die Behandlung mit Dasatinib jedoch zu einer deutlichen Reduktion der A) Mäuse mit Metastasen (-34%) und B) Metastasen im Zielbereich der Tibia (-66%). Zugrundeliegende biologische Zusammenhänge werden derzeit untersucht.
Schlussfolgerung: Trotz der Induktion von TRAIL-R2 in vitro stellt die Behandlung mit Dasatinib einen effektiven Ansatz zur Prävention ossärer Metastasen durch osteotrope MDA-MB-231-Brustkrebszellen im Xenograft-Mausmodell dar.