Bentamapimod – ein neuer Ansatz zur HCC Therapie

Hintergrund: Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine häufige Krebserkrankung mit hoher Letalität. Während kurative ablative Verfahren nur für die Minderheit der Patienten zur Verfügung stehen, ist die einzige zugelassene systemische Therapie des HCCs, Sorafenib, nur mit einem moderaten Anstieg der Gesamtüberlebenszeit verbunden.

JNK spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese des HCC: es ist in mehr als 75% der HCCs überexprimiert und spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese von chemisch induzierten Tumoren. Die Hemmung von JNK hat eine starke antiproliferative Wirkung auf HCC Zellen.

Die Überexpression von JNK ist ein Prediktor der Wirkung von Sorafenib. Insofern könnte man die Hemmung von JNK als Therapie nach Versagen der Behandlung mit Sorafenib anstreben.

Bentamapimod ist ein oral wirksamer C-Jun N-terminal Kinase (JNK)-Inhibitor, der Regression von Endometrioseherde in Tiermodellen induziert. Es wurde auch in einer Phase IIb Studie bei Frauen mit Endometriose getestet.

Ziel dieser Studie war die Wirkung von Bentamapimod als neuen therapeutischen Ansatz bei HCC zu untersuchen.

Methoden: Humane HCC Zellinien Huh7, HepG2 und Chang Zellen wurden mit Bentamapimod inkubiert. Die Wirkung von Bentamapimod wurde mittels Zellviabilität Assays (Sybr green), FACS-basierter Analyse des Zellzyklus und der Apoptose untersucht. In nachfolgenden Versuchen mit Western Blot Analyse wurde die Wirkung von Bentamapimod auf Hauptregulatoren der Apoptose getestet.

Ergebnisse: Bentamapimod hemmte die Zellviabilität von HuH7, HepG2 und Chang Zellen dosis-und zeitabhängig. Nach Behandlung der Zellen mit Bentamapimod 6µM, reduzierte sich die Zellviabilität von Huh7 Zellen um 30 ± 3% (p < 0,05), von HepG2 Zellen um 15 ± 5% (p < 0,005) und die von Chang Zellen um 10 ± 3% (p < 0,005).

Die Behandlung mit Bentamapimod 10 und 20µM erhöhte den Prozentsatz an Zellen in Apoptose in einer dosis- und zeitabhängigen Weise in HuH7, HepG2 und Chang Zellen (p < 0,05 at 10µM und p < 0,005 at 20µM).

Bentamapimod verursachte dosisabhängig einen signifikanten Arrest in Phase G1 in Huh7 und HepG2.

Western Blot Analysen zeigten die Wirkung von Bentamapimod auf BID, einen wichtigen Regler der Apoptose. Behandlung mit Bentamapimod führte zu einer Spaltung von BID, mit konsequenter Induktion von proapoptotischer Wirkung.

Schlussfolgerung: Hemmung von JNK durch Bentamapimod führte zu einer relevanten Inhibition der Zellviabilität, zu einem Arrest des Zellzyklus in Phase G1 und zur Apoptose von humanen HCC Zellen. Unsere präklinischen Daten zeigen die potentielle Wirkung von Bentamapimod als Therapie gegen HCC.