Der Einfluss des Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors Bl 1356 (Linagliptin) auf die proliferative Retinopathie im Maus-Modell

Der DPP4-Inhibitor Linagliptin wird zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzt. Vorherige Arbeiten unserer Gruppe konnten einen Schutzeffekt auf das mikrovaskuläre Gefäßsystem der diabetischen Retina zeigen. Ziel dieser Studie war die Untersuchung der antiangiogenen Wirkung von Linagliptin im Tiermodell der Frühgeborenen-Retinopathie (ROP).

Die Quantifizierung neovaskulärer Nuclei (NVN) erfolgte in Retinaschnitten, während die Fläche der avaskulären Zone im Ganzretinapräparat gemessen wurde. Die Spiegel von aktivem GLP1 wurden mittels ELISA quantifiziert, die Expression von VEGF, HIF1A, Ang2 und Epo mittels qRT-PCR.

Im ROP-Modell konnte gezeigt werden, dass Linagliptin die Neovaskularisation reduzierte (von 54,8 auf 38,2 NVN, P < 0,001); dieser Effekt war GLP1R-unabhängig (von 42,3 auf 30,7 NVN, P < 0,01). Zur Kontrolle wurde die Aktivität von Linagliptin nachgewiesen, sie war GLP1R-unabhängig: der Spiegel von aktivem GLP1 wurde durch DPP4-Inhibition von 1,7 auf 16,1pg/ml gesteigert (P < 0,001). Das ROP-Modell selbst ist ebenfalls GLP1R-unabhängig; die Fläche der avaskulären Zone im GLP1R-KO war gegenüber dem WT unverändert (4,7 gegen 5,6 mm²). Um den Signalweg der Linagliptin-Wirkung zu untersuchen, wurden angiogene Faktoren quantifiziert. Im ROP-Modell waren VEGF 2fach (P < 0,01), Ang2 5-fach (P < 0,001) und Epo 15-fach (P < 0,001) erhöht. Die Gabe von Linagliptin führte zur weiteren Steigerung von VEGF um 38% (P < 0,05) und HIF1A um 83% (P < 0,01). Diese Effekte waren GLP1R-abhängig.

Die antiangiogene Wirkung von Linagliptin wird über Induktion von VEGF und HIF1A vermittelt und ist GLP1R-abhängig. Da die Retina keinen GLP1R exprimiert, vermuten wir einen systemischen Wirkmechanismus. Dieser ist Gegenstand weiterer Untersuchungen.

Diese Arbeit wurde unterstützt durch eine Projektförderung von Boehringer-Ingelheim.