Diabetologie und Stoffwechsel 2016; 11 - P69
DOI: 10.1055/s-0036-1580816

Ausprägung einer Insulinresistenz in adipösen C57BL/6J-Mäusen geht einher mit einer frühen Veränderung der Dpp4-Methylierung

S Saussenthaler 1, 2, C Baumeier 1, 2, A Kammel 1, 2, A Schürmann 1, 2, RW Schwenk 1, 2
  • 1Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE), Experimentelle Diabetologie, Nuthetal, Germany
  • 2Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD e.V.), München-Neuherberg, Germany

Fragestellung: Humane Studien zeigen die Assoziation zwischen einer erhöhten hepatischen Dipeptidylpeptidase 4 (Dpp4)-Expression und der Insulinresistenz. Dennoch ist unklar, inwieweit dies Ursache oder Konsequenz der Erkrankung wiederspiegelt. Zielstellung dieser Studie war die Rolle des DPP4 im hepatischen Glucose-Metabolismus zu untersuchen und aufzuklären, ob inter-individuelle Unterschiede der Dpp4-Expression durch epigenetische Veränderungen verursacht sind.

Methodik: Die Expression des Dpp4 wurde in Lebern von C57BL/6J-Mäusen bestimmt, welche als Adipositas-suszeptibel (Responder) oder Adipositas-resistent (Non-Responder) klassifiziert wurden. Der Promoter des Dpp4 wurde mittels direkter Bisulfit-Sequenzierungs-PCR und Pyrosequenzierung auf Veränderungen der DNA-Methylierung hin untersucht. Dpp4 wurde in primären Hepatozyten überexprimiert und die Insulinsensitivität und der Glucose-Metabolismus analysiert.

Ergebnisse: Bereits in der 6. Lebenswoche wiesen Responder eine signifikant erhöhte hepatische Dpp4-Expression im Vergleich zu Non-Respondern auf, was zudem mit dem Körpergewicht, der Blutglucosekonzentration, den Insulinspiegeln sowie dem HOMA-IR korrelierte. Des Weiteren wurden vier intronische CpGs identifiziert, welche in Respondern eine verringerte Methylierung aufwiesen. Die Methylierung dieser genomischen Region in vitro verursachte eine maßgeblich reduzierte Reporter-Aktivität, wohingegen die Aktivität durch eine erhöhte Glucose-Konzentration gesteigert werden konnte.

Die Expression von Dpp4 in primären Hepatozyten steigerte die hepatische Glucoseproduktion, konnte mit einem erhöhten Glykogengehalt assoziiert werden und verringerte die Insulin-stimulierte AKT-Phosphorylierung.

Schlussfolgerungen: Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf eine Assoziation zwischen einer Veränderungen der DNA-Methylierung und individuellen Unterschieden der hepatischen Dpp4-Expression hin. Des Weiteren konnte ein direkter Einfluss einer gesteigerten Dpp4-Expression auf die Glucose-Freisetzung aus Hepatozyten gezeigt werden. Hepatisches DPP4 ist somit möglicherweise an der Ausprägung einer Adipositas und Insulinresistenz beteiligt.

Förderung: BMBF-DZD.