Die synergistische Wirkung zweier mt-DNA Punktmutationen in Komplexen der Atmungskette bewirkt eine verminderte mitochondriale Teilung und begünstigt eine Funktionseinschränkung der Leber

Fragestellung: Mutationen in Untereinheiten von Atmungskettenkomplexen können zu einer erhöhten Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und/oder zu einer Einschränkung der Dynamik des mitochondrialen Netzwerks führen. Solche Prozesse können Fettakkumulationen in der Leber begünstigen und somit zur Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) beitragen. Ziel der Studie war die Analyse der Fett- und ROS-Akkumulationen sowie der mitochondrialen Dynamik der Leber conplastischer Mäuse mit einer mtDNA-Punktmutation in der NADH-Dehydrogenase und Cytochrom-c-Oxidase.

Methodik: Zur Untersuchung mitochondrialer ROS-Produktion wurde 3,6,9 und 12 Monate alten Mäusen der Stämme C57BL/6NTac-mtBPL/^1J (NADH-Dehydrogenase-Mutation und Cytochrom-c-Oxidase-Mutation) und C57BL/6NTac-mtAKR/^J (Kontrollstamm) MitoSOX injiziert und Lebergewebe fluoreszenzmikroskopisch ausgewertet. Genexpressionanalysen von Teilungs- und Fusionsproteinen (Mfn1, Mfn2, Opa1, Fis1, Mff, Dmn1 l) erfolgte mit der RT-PCR-Methodik. Die Fettakkumulation wurde mittels Oil-Red-O-Färbung an Leberschnitten untersucht.

Ergebnisse: Blutglukosespiegel, Körpergewicht und Leberfettakkumulation 12 Monate alter mtBPL-Mäuse waren im Vergleich zum mtAKR-Kontrollstamm signifikant erhöht (6,8 vs. 5,7 mmol/l, p < 0,05; 39,3 vs. 36,2 g, p < 0,05; 18260 vs. 4100pixel, p < 0,001). Mit zunehmendem Lebensalter zeigten mtBPL-Mäuse ansteigende ROS-Akkumulationen, die bei mtAKR-Mäusen ebenfalls beobachtet wurden. Die Gene Fis1 und Mff war in mtBPL-Tieren im Vergleich zur Kontrolle zu allen untersuchten Zeitpunkten signifikant niedriger exprimiert. 3 und 9 Monate alte mtBPL-Mäuse zeigten im Vergleich mit mtAKR-Mäusen ein signifikant niedrigeres Dmn1 l-Expressionslevel. Die Genexpression der Fusionsproteine zeigten keinen Unterschied zwischen den Stämmen.

Schlussfolgerung: Das Zusammenwirken von NADH-Dehydrogenase-Mutation und Cytochrom-c-Oxidase-Mutation im mtBPL-Mausstamm führt zu einem Blutglukoseanstieg und einer Leberverfettung im Alter von 12 Monaten. Diese Prozesse können durch eine verminderte mitochondriale Teilung begünstigt sein. mtDNA Mutationen, die eine Dysfunktion der mitochondrialen Dynamik bewirken, können mit zunehmendem Lebensalter eine Abnahme der Insulinsensitivität der Leber hervorrufen und somit die Entstehung eines T2DM begünstigen.