Gerinnungsmonitoring der neuen, nicht Vitamin K abhängigen oralen Antikoagulanzien^[*]

Zusammenfassung

Die Einführung der neuen, nicht Vitamin K abhängigen oralen Anitkoagulanzien (NOAK) Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban hat die klinische Praxis verändert, da diese Medikamente im Gegensatz zu den Vitamin-K-Antagonisten kein Labormonitoring benötigen. Es gibt jedoch spezielle klinische Situationen wie invasive Notfalleingriffe, schwere Blutungen oder eine sich verschlechternde Nierenfunktion, die eine Spiegelbestimmung bzw. eine Abschätzung der antikoagulatorischen Restwirkung erforderlich machen können. Die Auswirkung einer Einnahme eines direkten oralen Inhibitors auf die gängigen Gerinnungsteste wie die Prothrombinzeit (PTZ), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Thrombinzeit (TZ) hängt vom individuellen direkten Inhibitor, der Dosierung und dem Zeitpunkt der letzten Einnahme sowie der Sensitivität des Testreagenzes ab. Eine quantitative Bestimmung der Xa-Inhibitoren Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban ist mittels spezifisch kalibrierter Anti-Faktor Xa-Assays im Gerinnungslabor möglich. Die verdünnte Thrombinzeit (Hemoclot) ist geeignet um die Plasmakonzentration des Thrombininhibitors Dabigatran zu ermitteln. Bei der Interpretation von Gerinnungstesten von Patienten unter Antikoagulation mit NOAK ist zu beachten, dass diese neuen Medikamente sowohl Screening Teste wie auch spezielle Gerinnungsteste beeinflussen können.

Eine gute Kommunikation zwischen behandelndem Arzt und Labor ist unabdingbar, um mit den verschiedenen Effekten der NOAK auf die Gerinnungsteste sicher umgehen zu können.

Fazit

• Ein generelles therapiebegleitendes Gerinnungsmonitoring, wie es seit vielen Jahrzehnten unter Verwendung von Vitamin-K-Antagonisten üblich ist, ist unter Einnahme der neuen Anti-Xa- und Thrombininhibitoren nicht erforderlich.

• Treten bei Patienten, die mit den NOAK behandelt werden, spezielle klinische Situationen auf (z. B. notfallmäßige Operationen oder Interventionen, akute Blutungen, akutes Organversagen), können für den behandelnden Arzt Informationen über die Wirkspiegel vom Plasma des Patienten von Bedeutung sein.

• Da die NOAK an zentraler Stelle in das Gerinnungssystem eingreifen, zeigen sie eine Interferenz mit den globalen Gerinnungstests wie z. B. Thromboplastinzeit (TPZ; Quick/INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und Thrombinzeit (TZ) und mit speziellen gerinnungsphysiologischen Untersuchungen.

• Die Veränderungen in der Gerinnungsdiagnostik sind sowohl abhängig vom Wirkmechanismus des NOAK und der entsprechenden Halbwertszeit als auch vom Zeitpunkt der Tabletteneinnahme, der Dosierung und von dem im Gerinnungslabor verwendetem Testsystem/Reagens.

• Zur Interpretation der hämostaseologischen Messergebnisse muss dem behandelnden Arzt und dem Labormediziner bekannt sein, welches NOAK zu welchem Zeitpunkt eingenommen wurde.

• Mit den Globaltests der Gerinnung können unter Behandlung mit NOAK lediglich abschätzende (semiquantitative) Aussagen getroffen werden: Liegt unter Einnahme von Rivaroxaban die Thromboplastinzeit (Quick/INR) im Normbereich (vorausgesetzt, es wurde im Labor ein auf Rivaroxaban empfindliches Reagens, z. B. Neoplastin Plus benutzt), ist eine klinisch relevante Restwirkung von Rivaroxaban im Patientenplasma unwahrscheinlich. Unter Einnahme von Dabigatran weist eine aPTT > 80 s im Talspiegel auf ein erhöhtes Blutungsrisiko hin, eine im Normbereich liegende TZ lässt auf die Abwesenheit einer klinisch relevanten Wirkung von Dabigatran schließen.

• Für die Quantifizierung der Plasmakonzentration von Anti-Xa-Inhibitoren stehen speziell auf die jeweilige Substanz kalibrierte chromogene Anti-Xa-Tests zur Verfügung. Für die Quantifizierung der Plasmakonzentration von Dabigatran kann die kalibrierte verdünnte Thrombinzeit (Hemoclot) eingesetzt werden.

• Eine Messung der Medikamentenkonzentrationen ist im klinischen Alltag jedoch bislang routinemäßig nicht vorgesehen, da die gemessenen Plasmakonzentrationen klinisch noch nicht für jede Konstellation interpretiert werden können.

• Insgesamt muss der Einsatz hämostaseologischer Labormethoden zum Nachweis der NOAK den lokalen Gegebenheiten entsprechend geplant und kontinuierlich zwischen Labor und Klinik abgestimmt werden.

^* Dieser Artikel ist ein adaptierter Zweitabdruck des Beitrags in: Kardiologie up2date 2013; 9: 197 – 211

• Literatur

• 1 D’andrea G et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood 2005; 105: 645-649
• 2 Aithal GP et al. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999; 353: 717-719
• 3 Verhoef TI et al. Pharmacogenetic-guided dosing of coumarin anticoagulants: algorithms for warfarin, acenocoumarol and phenprocoumon. Br J Clin Pharmacol 2013; ; DOI: DOI: 10.1111/bcp.12220.
• 4 Mueck W et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban – An oral, direct factor Xa inhibitor in patients undergoing major orthopaedic surgery. Clinical Pharmacokinetics 2008; 47: 203-216
• 5 Stangier J et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. British Journal of Clinical Pharmacology 2007; 64: 292-303
• 6 Frost C et al. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single dose safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects. British Journal of Clinical Pharmacology 2013; 75: 476-487
• 7 Lippi G et al. Urgent monitoring of direct oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation: a tentative approach based on routine laboratory tests. J Thromb Thrombolysis 2014; 38: 269-274
• 8 Liesenfeld KH et al. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial: reply to a rebuttal. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2012; 10: 502-504
• 9 Mueck W et al. Rivaroxaban: population pharmacokinetic analyses in patients treated for acute deep-vein thrombosis and exposure simulations in patients with atrial fibrillation treated for stroke prevention (vol 50, pg 675, 2011). Clinical Pharmacokinetics 2012; 51: 136
• 10 Adcock DM et al. The effect of dabigatran on select specialty coagulation assays. American Journal of Clinical Pathology 2013; 139: 102-109
• 11 Eby C. Novel anticoagulants and laboratory testing. Int J Lab Hematol 2013; 35: 262-268
• 12 Koscielny J et al. Risk of bleeding and haemorrhagic complication with rivaroxaban - Periprocedural management of haemostasis. Hamostaseologie 2012; 32: 287-293
• 13 Spannagl M et al. Dabigatran therapy – Perioperative management and interpretation of coagulation tests. Hamostaseologie 2012; 32: 294-305
• 14 Tripodi A. The Laboratory and the New Oral Anticoagulants. Clinical Chemistry 2013; 59: 353-362
• 15 Douxfils J et al. Impact of dabigatran on a large panel of routine or specific coagulation assays. Laboratory recommendations for monitoring of dabigatran etexilate. Thromb Haemost 2012; 107: 985-997
• 16 van Ryn J et al. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity. Thromb Haemost 2010; 103: 1116-1127
• 17 Jackson 2nd LR, Becker RC. Novel oral anticoagulants: pharmacology, coagulation measures, and considerations for reversal. J Thromb Thrombolysis 2013; published online 9.8.2013
• 18 Douxfils J et al. Edoxaban: Impact on routine and specific coagulation assays. A practical laboratory guide. Thromb Haemost 29.10.2015; 115
• 19 Stangier J et al. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 292-303
• 20 van Ryn J, Baruch L, Clemens A. Interpretation of point-of-care INR results in patients treated with dabigatran. Am J Med 2012; 125: 417-420
• 21 Baglin T. The role of the laboratory in treatment with new oral anticoagulants. J Thromb Haemost 2013; 11: 122-128
• 22 Spannagl M et al. Dabigatran therapy – perioperative management and interpretation of coagulation tests. Hamostaseologie 2012; 32: 294-305
• 23 Harenberg J et al. Determination of rivaroxaban in human plasma samples. Semin Thromb Hemost 2012; 38: 178-184
• 24 Mani H et al. Rivaroxaban differentially influences ex vivo global coagulation assays based on the administration time. Thromb Haemost 2011; 106: 156-164
• 25 Kubitza D et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2005; 78: 412-421
• 26 Douxfils J et al. Impact of apixaban on routine and specific coagulation assays: a practical laboratory guide. Thromb Haemost 2013; 110: 283-294
• 27 Stangier J, Feuring M. Using the HEMOCLOT direct thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran. Blood Coagul Fibrinolysis 2012; 23: 138-143
• 28 Mani H et al. Accurate determination of rivaroxaban levels requires different calibrator sets but not addition of antithrombin. Thromb Haemost 2012; 108: 191-198
• 29 Barrett YC et al. Clinical laboratory measurement of direct factor Xa inhibitors: anti-Xa assay is preferable to prothrombin time assay. Thromb Haemost 2010; 104: 1263-1271
• 30 Mendell J et al. A randomized trial of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, following a switch from warfarin. Br J Clin Pharmacol 2013; 75: 966-978
• 31 Weitz JI et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2010; 104: 633-641 DOI: 10.1160/TH10-01-0066.