Kombinierte Aktivitäten von JNK1 und JNK2 in Hepatozyten schützen vor Toxin-induzierten Leberschädigung

Hintegrund & Ziele: Hepatozytisch c-Jun N-terminale Kinases (JNK) 1 und JNK2 haben überlappende und verschiedene Funktionen. Nach acetaminophen- oder carbon tetrachloride (CCl4)-induzierten Leberschädigung sind JNK-Proteine durch Phosphorylierungen aktiviert und die Höhe der Aktivierung korreliert mit dem Grad der Schädigung. Es ist schon bekannt, dass der JNK Inhibitor SP600125 acetaminophen-induzierten Leberschädigung blockieren könnte. Hier, wir untersuchten die Rolle von JNK in medikamenten-induzierten Leberschädigung (DILI) in Lebergewebe von Patienten und bei Mäusen mit genetischer Hemmung von JNK in Hepatozyten. Methoden: Wir untersuchten Leberschnitte von Patienten mit DILI (aufgrund Phenprocoumon, nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente, Paracetamol, Autoimmunhepatitis oder Patienten ohne akutes Leberversagen (Kontrollen)). Gesamt und phosphoryliertes JNK wurden immunhistochemisch untesucht und Immunoblot-Assays durchgeführt. Mäuse mit Hepatozyten-spezifische Deletion von Jnk1 (Jnk1Δhepa) oder eine Kombination von Jnk1 und Jnk2 (JnkΔhepa) sowie Jnk1-floxed C57BL/6 (Kontrolle) Mäuse wurden wiederholt mit injiziert, um Fibrose oder mit Acetaminophen eine toxischen Leberschädigung auszulösen. Wir führten Genexpression Microarray und Phosphoproteomic Analyse die Mechanismen der JNK-Aktivität in Leberzellen zu bestimmen. Ergebnisse: Leberproben von Patienten mit DILI enthalten mehrere aktivierten JNKs vorwiegend in Hepatozyten im Vergleich zu gesundes Gewebe. Die Applikation von Acetaminophen in JnkΔhepa Mäusen führte zu einer erhöhten Schädigung der Leber im Vergleich zu Jnk1Δhepa oder Kontrollmäusen, bezogen auf Serumwerte und der Analyse von mikroskopischen und histologischen Lebergeweben. Die Injektion von CCl4 induzierte deutlich stärker Leberschädigung in JnkΔhep Mäusen, basierend auf erhöhte Entzündung, Zellproliferation, und Fibrose Progression im Vergleich zu Jnk1Δhepa oder Kontrollmäusen. Hepatozyten aus Paracetamol-behandelten JnkΔhepa Mäusen zeigten eine erhöhte oxidative Stress-Reaktion, sowie eine verminderte Aktivierung von AMPK und JunD und Nekrose. Die Nutzung von SP600125 vor oder mit Paracetamol schützt JnkΔhepa und Kontrollmäusen vor einer Leberschädigung. Schlussfolgerungen: Die gemeinsamen Funktionen der JNK1 und JNK2 in Hepatozyten schützen vor CCl4- und Paracetamol-induzierten Leberschädigung. JNK-Hemmung mit SP600125 hat Nebeneffekte.

Korrespondierender Autor: Cubero, Francisco Javier

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