Assoziation zwischen IFN-L3(IL28B) und IFN-L4 Genotypen mit DAA-Resistenz-assoziierten HCV-Varianten in Genotyp 1 und 3 infizierten Patienten

Einleitung: Single nucleotide polymorphisms (SNPs) im Interferon Lambda (IFN-L) 3 und 4 Gen sind etablierte Prädiktoren für das Erreichen eines SVR in HCV infizierten Patienten. Nach Zulassung vieler direkt antiviraler Medikamente (DAAs) ist die Bedeutung dieser SNPs jedoch aufgrund schwächerer bzw. fehlender Assoziation mit dem Therapieansprechen auf neue Therapieregime zurückgegangen. Ob jedoch bestimmte IFN-L Genotypen mit der Selektion von Resistenz-assoziierten Varianten (RAVs) gegen direkt antivirale Medikamente zusammenhängen ist unklar. In dieser Studie wurde die Prävalenz der klinisch relevanten RAVs gegen Protease-, NS5A- und nicht-nukleosidische Polymerase-Inhibitoren in einer großen deutschen Patientenpopulation erfasst und mit dem Wirtsgenotyp im IFN-L3- und IFN-L4-Gen korreliert.

Material und Methoden: Seren von insgesamt 633 HCV-infizierten Patienten (259 Genotyp 1a, 323 Genotyp 1b, 51 Genotyp 3) wurden IFN-L3- (rs12979860) und IFN-L4- (ss469415590) SNP mittels Realtime-PCR genotypisiert. Klinisch relevante RAVs in NS3, NS5A und NS5B wurden mittels Populations-basierter Sequenzierung detektiert.

Ergebnisse: Weder selten vorkommende Varianten (< 10%) in NS3, NS5A und NS5B noch häufig vorkommende Varianten in NS3 wie Q80K (37% in HCV Genotyp 1a) und NS5B wie C316N (33% in HCV Genotyp 1b) und S556G/N/R (19% in HCV Genotyp 1b) korrelieren mit dem IFN-L3- oder IFN-L4-Genotyp. Die Prävalenz der häufigsten NS5A Variante Y93 H korreliert jedoch hoch-signifikant sowohl mit IFN-L3 (p = 0,0005) als auch mit IFN-L4 (p = 0,0016) mit einem deutlich höheren Vorkommen im klinisch günstigen IFN-L-Genotyp (27 – 28%) als in den anderen IFN-L-Genotypen (10%). Zudem korreliert die Y93 H-Variante in unserer Studie mit einer höheren HCV Viruslast.

Schlussfolgerung: In unserer Studie zeigt sich eine hoch-signifikante Assoziation der NS5A-Y93 H-Variante mit dem günstigen IFN-L3- und IFN-L4-Genotyp in HCV Genotyp 1b, dies könnte die inverse Korrelation des Therapieansprechen mit dem IFN-L-Genotyp in NS5A-Inhibitor-basierten Therapieregimen erklären. Bei zudem bestehender Korrelation mit einer höheren Viruslast könnte die charakteristisch erhöhte Viruslast im günstigen IFN-L3-Genotyp auch zum Teil Ausdruck einer erhöhten Prävalenz der Y93 H-Variante sein.