Z Gastroenterol 2015; 53 - KG158
DOI: 10.1055/s-0035-1559184

Verlaufsanalyse von resistenz-assoziierten Varianten in HCV NS3, NS5A und NS5B bei Patienten mit Versagen auf direkt antivirale Therapie

S Susser 1, K Peiffer 1, J Würzburg 1, S Kofler 1, T Welzel 1, D Perner 1, S Zeuzem 1, C Sarrazin 1
  • 1Klinikum der Goethe-Universität, Medizinische Klinik 1, Biomedizinisches Forschungslabor, Frankfurt, Deutschland

Trotz hoher Ansprechraten auf eine Vielzahl direkt antiviraler Therapien (DAA) gegen Hepatitis C Virus (HCV) Infektionen, werden virale Durchbrüche und Rückfälle beobachtet. Die Selektion resistenter Varianten ist hierbei der Hauptgrund für ein Therapieversagen. Die Entstehung multiresistenter viraler Varianten kann deshalb zukünftig ein großes Problem bei der erfolgreichen Behandlung HCV infizierter Patienten darstellen. Bislang gibt es nur sehr wenige Daten zum Verlauf der Evolution von Resistenz assoziierten Varianten (RAVs), vor allem bei Patienten mit Therapieversagen nach einer NS5A oder NS5B Inhibitor Behandlung. In der vorliegenden Studie, zeigen wir erste Daten zur Persistenz und Evolution von RAVs in HCV NS3, NS5A und NS5B bei Patienten mit Versagen auf DAA-basierter Therapie.

Die HCV Gene NS3, NS5A und NS5B wurden direkt (Sanger) und ultratief (Illumina) sequenziert. Für die Analyse von NS3 wurden 12 Patienten mit 2 – 14 Zeitpunkten bis zu 2 Jahre nach Start einer Therapie mit Telaprevir+PEG-IFN+Ribavirin eingeschlossen. Für NS5A/5B, standen Proben von 6/5 Patienten mit 3 – 6/2 – 5 Zeitpunkten bis zu drei Jahre nach Daclatasvir/Ledispasvir/Ombitasvir Therapie bzw. bis follow-up Woche 12 nach Deleobuvir Behandlung zur Verfügung.

Bei 9/12 Patienten konnten nach Therapieende NS3 RAVs mit direkter Sequenzierung nachgewiesen werden. Nach einem Jahr waren bei 5/10 Patienten noch einzelne RAVs (V36A/L, T54S/A, R155K) detektierbar, während nach zwei Jahren nur noch 2/4 Patienten T54A oder R155K aufwiesen. Fünf Patienten mit NS5A Inhibitor Behandlung zeigten Varianten, die mit einem Therapieversagen einhergehen. Nach einem Jahr wurden noch in 4/6 Patienten eine oder mehrere RAVs gefunden (Q30R, L31 M, H54A, H58P in Genotyp 1a und L31 M/I, H58S, Y93 H in Genotyp 1b). Die Q30R/L31 M Doppelvariante war noch nach zwei Jahren in 1/2 Patienten zu finden. Bei 3/5 Patienten konnten RAVs unter und nach Deleobuvir Therapie nachgewiesen werden.

Die Art und Dauer der Persistenz von RAVs variiert sehr stark. RAVs gegen NS3 Inhibitoren zeigen sich eher rückläufig mit der Zeit, während NS5A Inhibitoren RAVs in einzelnen Patienten persistieren. Hier zeigten sich hochresistente Varianten noch drei Jahre nach Therapieende.