Berücksichtigung viraler Resistenzen zur Optimierung der direkt antiviralen Therapie von Patienten mit chronischer Genotyp 1 Hepatitis C Virusinfektion

Einleitung: Zur Therapie der chronischen Infektion mit dem Genotyp (GT) 1 Hepatitis C Virus (HCV) stehen Kombinationen eines nukleotidischen NS5B Inhibitors (Sofosbuvir, SOF) mit einem NS3 Proteaseinhibitor (Simeprevir, SMV) oder einem NS5A-Inhibitor (Daclatasvir, DCV und Ledipasvir, LDV) sowie eine Triple DAA Therapie (NS3-, NS5A- und nicht-nukleosidischer NS5B-Inhibitor) (Paritaprevir, PTV; Ombitasvir, OMV und Dasabuvir, DSV) zur Verfügung. Alternative Optionen sind DCV plus SMV oder Asunaprevir (ASV) für GT1b. In Studien waren die SVR-Raten (sustained virologic response) hoch (> 90%), aber präexistente resistenzassoziierte Varianten (RAVs) führten zur einer SVR Reduktion von 5 – 50%. Es soll untersucht werden, bei wie vielen Patienten eine interferonfreie Therapie unter Ausschluss von präexistenen Resistenzen möglich ist.

Material und Methoden: Für die parallele Amplifikation und populationsbasierte Sequenzierung von NS3, NS5A und NS5B wurde Serum von 312 therapienaiven europäischen Patienten mit einer chronischen GT1 HCV Infektion verwendet. NS3 RAVs mit Relevanz für SMV, PTV und ASV wurden an Positionen 43, 56, 80, 155, 156 und 168 untersucht. Für DCV, LDV und OMV erfolgte eine Analyse von NS5A RAVs (Positionen 28, 30, 31, 58, Y93) und für DSV in NS5B (Positionen 316, 368, 448, 556, 559).

Ergebnisse: RAVs in NS3 wurden bei 21%, in NS5A bei 12% und in NS5B bei 22% der Patienten mit wichtigen Unterschieden für die HCV Subtypen detektiert. In NS3 wurde Q80K bei 35% und 2% der Individuen mit Subtyp 1a beziehungsweise 1b nachgewiesen, während RAVs für Proteaseinhibitoren selten waren (1%). Die Prävalenz von NS5A RAVs lag bei 7% für Subtyp 1a und bei 18% für 1b und Y93 H trat am häufigsten auf (14% bei 1b). NS5B RAVs kamen zu 4% beim Subtyp 1a und zu 44% bei 1b vor, wobei C316N, S556G und Kombinationen von beiden vorherrschten (23%, 7%, 13% bei 1b). Unter Berücksichtigung aller drei DAA Zielgene zeigten alle Patienten mit Subtyp 1a und 98,6% mit 1b fehlende baseline Resistenzen für mindestens ein verfügbares interferonfreies Therapieregime.

Schlussfolgerung: Eine baseline Resistenztestung erlaubt die Auswahl von mindestens einem RAVs-freien Therapieregime für nahezu alle Patienten und ermöglicht eine potenziell kostenoptimierte chronische Hepatitis C Behandlung.