Das synthetische Chaperon PBA steigert ER Stress und Inflammation in Hepatitis B transgenen Mäusen

Einleitung: Trotz effektiver Vakzinierung, sowie antiviraler Medikamente gegen das Hepatitis B Virus (HBV), beträgt die Zahl chronisch infizierter Menschen weltweit rund 400 Millionen. Die Schädigung der Hepatozyten durch immunvermittelte Prozesse wurde intensiv beschrieben. Wenig ist jedoch über die direkte zytotoxische Wirkung von HBV Proteinen bekannt. In HBV infizierten Hepatozyten bilden sich Proteinaggregate durch Überbelastung des Transkriptionsapparates und führen zu ER-Stress. Zur Kompensation aktiviert die Zelle spezifische Signalkaskaden, die zur Erhöhung der Faltkapazität des ER, zum Translationsstopp und Abbau fehlgefalteter Proteine führen, dem sogenannten unfolded protein response. Methoden: 12 Wochen alte HBV-transgene BALB/c Mäuse wurden über 1 und 8 Wochen mit dem synthetischen Chaperon PBA (Phenylbutyricacid) gefüttert. In diesen Mäusen sowie einer unbehandelten Kontrollgruppe wurden Serum-Analysen (ALT, AST) sowie Western Blots, qRT-PCR, ELISAs und immunhistochemische Färbungen aus Lebergewebeproben durchgeführt.

Ergebnisse: Das LHB Oberflächenprotein wurde in Hepatozyten transgener Mäuse exprimiert und aufgrund eines Sekretionsblocks im ER aggregatweise abgelagert. Immunhistochemische Färbungen zeigten eine Auflockerung dieser Proteinaggregate durch PBA. Western Blot Analysen ergaben, dass ER Stressmarker (eIF2α und PERK) durch PBA aktiviert werden. Eine hepatozelluläre Schädigung nach PBA Behandlung wurde durch erhöhte Transaminasen sowie inflammatorische Zytokine im Serum gemessen.

Schlussfolgerung: Das künstliche Chaperon PBA beeinflusst die hepatogene Zellphysiologie. Die Auflockerung der HBV Oberflächenproteine nach PBA Behandlung scheint toxische Effekte in den Leberzellen hervorzurufen. ER Stress und systemische Entzündung werden durch PBA verstärkt. Dies lässt den Rückschluss zu, dass die Akkumulation der HBV Oberflächenproteine im ER zunächst eine schützende Ablagerung der Virusbestandteile darstellt. Es bleibt zu klären, ob der beobachtete toxische PBA-Effekt abhängig von der Behandlungsdauer ist. Wir vermuten, dass das therapeutische Potential erst im Rahmen der Langzeitbehandlung zum Ausdruck kommt. PBA wird derzeit als erfolgsversprechendes Therapeutikum in der Parkinson-Forschung eingesetzt.