Aktivierung des Hedgehog Signalwegs im Kolonstroma hemmt Entstehung und Progression von kolorektalen Tumoren

Einleitung:

Der Hedgehog Signalweg spielt eine zentrale Rolle für Entwicklung und Homöostase von Dünn- und Dickdarm. In kolorektalen Karzinomen wurde eine Hochregulierung des Liganden Sonic Hedgehog beschrieben, so dass hier von einer Aktivierung des Signalweges ausgegangen wird. Eine klinische Studie mit dem Hedgehog Inhibitor Vismodegib konnte beim metastasierten kolorektalen Karzinom jedoch keinen Behandlungsvorteil nachweisen. Eine Studie beim Pankreaskarzinom, das eine ähnliche Hochregulierung zeigt, musste aufgrund erhöhter Mortalität in der Inhibitor Gruppe vorzeitig beendet werden. Die funktionelle Rolle dieses zentralen Signalweges für die gastrointestinale Karzinogenese bleibt daher weiterhin unklar.

Methoden:

Hedgehog Reportermäuse wurden verwendet, um die Aktivität des Signalweges in chemisch induzierten Kolontumoren der Maus zu untersuchen. Verschiedene Cre-LoxP Mäuse, die zum einen den epithelialen Knock-out des Hedgehog Liganden, zum anderen die Stroma-spezifische Aktivierung des Signalweges ermöglichen, wurden angewandt, um die funktionelle Bedeutung von Hedgehog für die kolorektale Karzinogenese zu untersuchen. Muriner 3D-Ultrasound wurde eingesetzt, um Tumorwachstum longitudinal zu beobachten. Daten aus „The Cancer Genome Atlas“ und von „patient derived xenografts“ wurden verwendet, um Hedgehog Aktivität in humanen kolorektalen Tumoren zu untersuchen.

Ergebnisse:

Sowohl in den Mausmodellen als auch in den humanen Kohorten bestätigte sich eine Hochregulierung von Hedgehog Liganden. Eine genaue Analyse der Aktivität des Signalweges ergab jedoch eine deutlich verminderte „downstream“ Aktiviät von Hedgehog in Karzinomen. Sowohl in murinen als auch in humanen Tumoren lag ausschließlich ein parakriner Sekretionsmodus vor, vom Epithel zum Stroma. Epithelialer knock-out des Hedgehog Liganden führte zur Entstehungen von häufigeren und größeren Tumoren im Mausmodell, während stroma-spezifische Aktivierung von Hedgehog sowohl eine geringere Tumorfrequenz als auch verminderte Tumorgröße zur Folge hatte.

Schlussfolgerung:

Hedgehog-induzierte Signale des Kolonstromas haben tumorprotektive Effekte.

Aktuelle Herausforderungen in der gastrointestinalen Onkologie

Donnerstag, 17.09.2015/08:00 – 09:30/Mehrzweckfläche 3