Z Gastroenterol 2003; 41 - P333
DOI: 10.1055/s-0035-1555534

Antidiabetogene Wirkung von RU486 im nichtgenetischen Mausmodell des Diabetes mellitus vom Typ 2

MZ Strowski 1, A Hermanowski-Vosatka 2, S Mundt 2, SD Wright 2, DE Moller 2, BB Zhang 2
  • 1Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie und Gastroenterologie, Universitätsklinikum Charité, Campus Virchow-Klinikum, Berlin
  • 2Merck Research Laboratories, Rahway, NJ, USA

Hintergrund/Einleitung: Glukokortikoide gehören zu wichtigen Modulatoren des Glukose- und Lipidstoffwechsels. Hyperkortisolismus ist mit Hyperglykämie, peripherer Insulinresistenz, Hyperlipidämie und Hypertrophie des viszeralen Fettgewebes assoziiert. Ähnliche Abnormalitäten werden bei der Mehrzahl der Individuen mit Typ 2 Diabetes mellitus beobachtet.

Zielsetzung: Charakterisierung der Effekte eines Glukokortikoidrezeptor-Antagonisten RU486 auf die Parameter des Glukose- und Lipidhomöostase in einem nichtgenetischen Mausmodell des Typ 2 Diabetes mellitus und Identifikation potentieller zugrundeliegender Mechanismen.

Material und Methoden: Typ 2 Diabetes mellitus wurde in Mäusen des ICR-Stammes durch eine Kombination aus hochkalorischer Diät (HKD) (Fettanteil von 36% Gew%, 58,4% kcal%) ad libitum und Streptozotozin (STZ) (100mg/kg KG, i.p.) induziert. Tiere mit HKD/STZ-Diabetes wurden mit RU486 (10–30mg/kg KG) oder Dexamethason (0,1mg/kg KG) für 9 Tage (p.o., b.i.d.) behandelt. Die Kontrolltiere erhielten eine normokalorische Diät (NKD) und NaCl (i.p.) statt STZ. Aus dem Blut und Plasma wurden einige Parameter des Glukose- und Fettstoffwechsels bestimmt und aus dem Lebergewebe wurden mittels quantitativer RT-PCR die mRNA-Spiegel von zwei an der Glukoneogenese beteiligten Enzymen gemessen: Tyrosine aminotransferase (TAT) und Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK).

Ergebnisse: Im Vergleich zu den NKD-Tieren hatten HKD/STZ-Mäuse erhöhte Blut-/Plasmaspiegel von Glukose, Triglyceriden (TG), nichtveresterten Fettsäuren (FS), Glukagon und Leptin, und zeigten eine verzögerte Glukoseclearance im Glukosetoleranz-Test (GTT). RU486 reduzierte die Blut-/Plasmaspiegel von Glukose, Insulin, Leptin, Glukagon, FS und TG, und beschleunigte die Glukoseclearance im GTT, während Dexamethason entgegengesetzte Wirkungen zeigte. Im Vergleich zu unbehandelten Tieren mit Typ 2 Diabetes mellitus führte die Therapie mit RU486 zu einer Reduktion der Expression von PEPCK und TAT auf der mRNA-Ebene.

Schlussfolgerung: Unsere Studie zeigt erstmalig, dass RU486 einen benefiziellen Effekt auf die Parameter des Glukose- und Lipidstoffwechsels bewirken kann, vereinbar mit der Feststellung, dass der Glukokortikoidrezeptor-Antagonismus prinzipiell eine therapeutische Option beim Diabetes mellitus vom Typ 2 bieten könnte.