Z Gastroenterol 2003; 41 - P331
DOI: 10.1055/s-0035-1555532

Hypochlorsäure blockiert posttranskriptionell die transferrin-vermittelte Eisenaufnahme

S Mütze 1, S Hegedüsch 1, J Mangin 1, W Stremmel 1, S Mueller 1
  • 1Innere Medizin IV Uni Heidelberg

Die hepatische Eisenhomeostase wird über den zentralen Eisenschalter IRP-1 (iron regulatory protein) reguliert. Durch Bindung an sogenannte iron responsive elements (IRE) reguliert IRP-1 posttranskriptionell die Eisenaufnahme der Leber über den Transferrinrezeptor (TfR). Neben Eisenmangel wird TfR auch durch den Sauerstoffmetaboliten H2O2 aktiviert. Dieser Mechanismus ist besonders für die Pathologie von Entzündungen interessant, da Leukozyten große Mengen H2O2 freisetzen und zusammen mit Eisen die Bildung hochaggressiver Hydroxylradikale vermitteln (Fenton-Reaktion).

Wir zeigen hier, dass Hypochlorsäure (HOCl), ein weiteres wichtiges Produkt der leukozytären Sauerstoffaktivierung, die H2O2-vermittelte Eisenaufnahme blockiert. Durch Entwicklung eines enzymatischen Hypochlorsäuremodells mittels Myeloperoxidase, Glukoseoxidase und Katalase (MPO/GOX/KAT-System) ist es möglich, HOCl unabhängig von H2O2 kontinuierlich in der Zellkultur und ähnlich wie bei Entzündungsvorgängen zu erzeugen.

Mithilfe dieses neuen Modells kann gezeigt werden, dass Hypochlorsäure die H2O2-vermittelte TfR-Expression inhibiert. Die Blockade der TfR-Expression ist dabei posttranskriptionell bedingt. Bandshifts (mRNA) demonstrieren, dass HOCl bei nicht-toxischen Konzentrationen die Aktivierung von IRP-1 verhindert. Die IRP-Inhibierung ist weder durch eine direkte oxidative Modifizierung von IRP-1 noch durch die einfache Modulation des H2O2-Stoffwechsels bedingt. „Puls chase“-Experimente zeigen weiter, dass HOCl nur dann IRP-1 inhibiert, wenn es nach dem IRP-aktivierenden Signal in einem kurzen Zeitfenster von 20min zugegeben wird.

Unsere Ergebnisse zeigen erstmals am Beispiel der Eisenhomeostase, dass HOCl neben seinen starken bakteriziden Eigenschaften auch Signalwege unter nicht-toxischen Bedingungen modulieren kann. Mit dem MPO/GOX/KAT-System steht ein neues Modell zur Verfügung, um diese HOCl-vermittelten Signalfunktionen quantitativ und unabhängig von H2O2 zu untersuchen.