Hintergrund/Einleitung: In etwa der Hälfte aller gastrointestinaler Tumoren liegt eine p53-Mutation vor. Mutiertes p53 akkumuliert in den Tumorzellen, es kann jedoch nicht mehr seine Funktion als Transkriptionsfaktor wahrnehmen. Dies liegt in den meisten Fällen daran, dass durch Mutation die DNA-bindende Funktion von p53 zerstört wird. Erhalten bleibt dagegen die Fähigkeit von p53, Oligomere zu bilden und mit den Faktoren der Transkriptionsinitiation zu interagieren. Daher scheint es möglich, wie von uns kürzlich beschrieben, mutiertes p53 durch ein Adaptor-Protein zur DNA-Bindung zu befähigen, um so auch seine Funktion als Transkriptionsfaktor wiederherzustellen.
Zielsetzung: Es sollte ein Prinzip gefunden werden, durch das in Tumorzellen mit mutiertem p53 selektiv Apoptose ausgelöst wird.
Material und Methoden: Durch Adenovirus-Vektoren wurde ein Adaptor-Protein zur Expression gebracht. Apoptose wurde detektiert durch FACS-Analyse und Immmunoblot-Detektion eines Fragments von PARP.
Ergebnisse: Ein Adaptorprotein, bestehend aus Fragmenten von p53 und p73, bindet an die DNA p53-responsiver Gene. Gleichzeitig bindet der Adaptor an das mutierte p53 innerhalb von Tumorzellen. Dadurch werden in diesen Zellen p53-responsive Gene induziert. Nach 24–48 Stunden zeigen diese Zellen verminderten DNA-Gehalt und Fragmentierung von PARP – beides Indikatoren für Apoptose. Diese Effekte wurden dagegen nicht beobachtet, wenn Zellen mit Wildtyp-p53 oder ohne p53 entsprechend behandelt wurden.
Schlussfolgerung: Die Expression des Adaptors stellt ein wirksames Prinzip dar, um selektiv in Tumorzellen Apoptose auszulösen. Durch dieses oder ein ähnliches Adaptorprotein könnten im Rahmen von gentherapeutischen Ansätzen Tumorzellen selektiv eliminiert werden.
