Bedeutung des Rho-Kinasesignalwegs für den portalen Hypertonus, arteriellen Blutdruck und die vaskuläre Kontraktilität bei Ratten mit sekundär biliärer Zirrhose

Hintergrund/Einleitung: Der Rho-Kinase Signalweg ist wichtig zur intrazelluären Kalziumsensibilisierung bei der Konstriktion glatter Gefäßmuskelzellen. Der spezifische Rho-Kinase Inhibitor Y-27632 wird in Tiermodellen als antihypertensive Substanz eingesetzt (Circ Res 2003;92:411) und hat intrahepatisch antifibrogenetische Eigenschaften (J Hepatol 2001;35:474).

Zielsetzung: Ziel der Untersuchung war es, die hämodynamischen und vaskulären Effekte der Rho-Kinase Inhibition durch Y-27632 in einem Tiermodell der portalen Hypertension bei sekundär biliärer Leberzirrhose zu untersuchen.

Material und Methoden: Bei 4 zirrhotischen und 4 shamoperierten Ratten wurden unter Ketaminnarkose art. Blutdruck und Pfortaderdruck vor und bis zu 45 Minuten nach der Gabe von Y-27632 (1mg/kg i.v.) bestimmt. Endothelfreie Aortenringe von 10 Ratten mit sekundär biliärer Zirrhose und 10 shamoperierten Ratten wurden darüberhinaus im Myographen mit Methoxamin (10–4 mol/l) vorkontrahiert. Anschließend wurde die Dosis-Relaxationskurve für Y-27632 (10–9–10–4 mol/l) bestimmt.

Ergebnisse: Y-27632 reduzierte bei zirrhotischen Ratten den Pfortaderdruck (Zirrhose: von MW20±SEM1,7 auf 13,3±1,4mmHg; p<0,05. Sham: von 10±0,6 auf 9,4±1mmHg). Gleichzeitig kam es zu einem Abfall des arteriellen Blutdrucks (Zirrhose: von 129±10 auf 90±15mmHg. Sham: von 124±4 auf 97±4mmHg; p<0,05). Die Methoxamin-induzierte Kontraktion war bei zirrhotischen signifikant geringer als bei shamoperierten Ratten (Emax: Zirrhose 1,9±0,1g; Sham 2,4±0,1g; p<0,05). Y-27632 führte in beiden Gruppen zu einer dosisabhängigen Vasorelaxation, die in der höchsten Dosierung eine komplette Antagonisierung der Methoxamin-induzierten Vasokonstriktion bewirkte (Emax: Zirrhose -111±6, Sham -107±1% der Vorkontraktion).

Schlussfolgerung: Y-27632 senkt bei Ratten mit sekundär biliärer Zirrhose signifikant den portalen Hypertonus, induziert in der oben angegebenen Dosierung jedoch gleichzeitig eine arterielle Hypotonie. Die Antagonisierung des Rho-Kinasesignalwegs stellt eine neue Möglichkeit zur Therapie des portalen Hypertonus dar, wobei der systemisch hypotensive Effekt dosislimitierend seinen könnten, da der α1-adrenerg vermittelte arterielle Gefäßtonus durch die Substanz vermindert wird.