Einfluss von Gelsolin auf die Apoptose beim akuten Leberversagen

Hintergrund/Einleitung: Der Leberzelluntergang beim akuten Leberversagen wird im wesentlichen durch Apoptose herbeigeführt. Das zytoplasmatisches Protein Gelsolin reguliert den Abbau von ß-Aktin und könnte hierüber Einfluss auf die Apoptose nehmen. Seine Funktion bei der Apoptose wurde in Zellkulturarbeiten widersprüchlich bewertet und war in vivo bislang nicht geklärt.

Zielsetzung: Untersuchung der Rolle von Gelsolin bei der Apoptose am Model des Fas-Antikörper induziertem Leberversagens in vivo.

Material und Methoden: Ein akutes Leberversagen wurde durch den Fas-Antikörper Jo-2 bei Gelsolin knockout Mäusen (GSN -/-) versus Wildtyp-Mäusen (GSN +/+) ausgelöst. Anschließend wurden die Überlebenszeit, histologische Veränderungen und Marker der Apoptose (Anzahl TUNEL positiver Zellen, Aktivität der Caspase-3, -8 und -9 im Western blot und in fluorimetrischen Tests) untersucht.

Ergebnisse: GSN -/- Mäuse hatten ein signifikant kürzeres Überleben nach der Applikation des Fas-Antikörpers im Vergleich zu GSN +/+ Mäusen (p=0.04). Diese verkürzte Überlebenszeit ging einher mit einer erhöhten Anzahl TUNEL positiver apoptotischer Hepatozyten (GSN -/- 22%±9% TUNEL positive Hepatozyten, GSN +/+ 4±4%, p=0,002). Entsprechend unserer Ergebnisse von Western blots und von fluorimetrischen Messungen der Aktivität von Caspase-3, -8, und -9 ist dieser hemmende Effekt von Gelsolin auf die Apoptose abhängig von der Caspase-3 und wird über die Aktivatorcaspase-9 vermittelt.

Schlussfolgerung: Gelsolin hat beim Fas-Antikörper induzierten Leberversagen einen signifikant antiapoptotischen Effekt. Dieser Effekt ist Caspase-3 abhängig und beruht auf einer Interaktion auf der Ebene der Caspase-9 oder oberhalb der Caspase-9 auf der Ebene der mitochondrialen Cytochrom-C Freisetzung. Unsere Daten belegen einen bis dahin in vivo unbekannten antiapoptotischen Effekt von Gelsolin.