Immunhistochemische und tierexperimentelle Untersuchungen zur Rolle von Hämoxygenase I bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen

Hintergrund/Einleitung: Das Hämoxygenasesystem besteht aus drei Proteinen, der Hämoxygenase-1 (HO-1), -2 (HO-2) und -3 (HO-3). HO-1 und HO-2 sind in der Lage, Häm enzymatisch in Biliverdin, freies Eisen und Kohlenmonoxid zu katabolisieren. HO-1 ist normalerweise gering oder nicht nachweisbar und wird durch verschiedene Zytokine (IL-1, IL-6, TNF) oder bakterielles Lipopolysaccharid rasch hochreguliert. Es konnte gezeigt werden, dass HO-1 anti-inflammatorische, anti-apoptotische und anti-proliferative Eigenschaften hat. Bisher liegen keine Daten zur Expression und einer möglichen protektiven Wirkung der HO-1 bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) vor.

Zielsetzung: Ziel dieser Studie war es, das Verteilungsmuster der HO-1 in der Mukosa des Darms bei Patienten mit CED durch immunhistochemische Methoden zu erfassen und die Effekte der HO-1 im DSS-induzierten Tiermodell zu studieren.

Material und Methoden: Die Expression von HO-1 im Darm wurde an Biopsien von 24 Patienten (7 Kontrollen (Divertikulitis, ischämische oder radiogene Kolitis), 10 Morbus-Crohn-Patienten und 7 Patienten mit Colitis ulcerosa) untersucht. Die Expression der HO-1 in Epithelzellen und Makrophagen wurde separat beurteilt. Eine akute (1 Zyklus mit 3% DSS im Trinkwasser über 7 Tage) Kolitis wurde bei Balb/c-Mäusen induziert. Der HO-1-Induktor Kobalt-Protoporphyrin oder Träger (Ko) wurde an Tag1 und Tag3 i.p. appliziert. Die Gewebeentnahmen erfolgten an Tag 7. Das Ausmaß der Kolitis wurde mittels eines histologischen Scores (0–8) bestimmt.

Ergebnisse: Bei Kontrollen korrelierte die HO-1-Expression gut mit dem Entzündungsgrad. Im Gegensatz zu stark entzündeter Kontroll-Mukosa war die HO-1-Expression bei stark entzündeter Mukosa von CED-Patienten herabreguliert und zeigte ein heterogenes Verteilungsmuster in der Epithelzellschicht. Im Tiermodell fand sich eine Reduktion des histologischen Entzündungsscores (3.4±0.75 Ho vs. 6.2±0.34 Ko, n=6/Gruppe, p<0.01) nach Behandlung mit dem HO-1-Induktor.

Schlussfolgerung: Die immunhistochemisch nachgewiesene HO-1-Aktivierung hängt vom Entzündungsgrad ab. Eine differentielle Regulation bei CED erscheint jedoch vorzuliegen. Die preliminären Daten bei der akuten DSS-Kolitis weisen auf eine protektive Rolle der HO-1 bei entzündlichen Darmerkrankungen hin. Unterstützt durch SFB 585