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DOI: 10.1055/s-0035-1555251
ZK 156979– ein niedrigkalzämisches Vitamin D-Analogon zur Behandlung Th1-dominierter chronischer Entzündungskrankheiten
Hintergrund: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol) besitzt neben den bekannten Wirkungen im Kalziumstoffwechsel Th1-selektive immunsuppressive Wirkungen. Der klinische Einsatz als Immunsuppressivum wird jedoch durch die ausgeprägt hyperkalzämischen Effekte in therapeutischen Dosen stark limitiert.
Ziel der Arbeit war daher, erstmals die immunsuppressive Äquipotenz des neuen niedrigkalzämischen Vitamin D-Analogons ZK 156979 im Vergleich zu Calcitriol hinsichtlich der Freisetzung proinflammatorischer (TNF-α,IL-1ß) wie auch antiinflammatorischer (IL-10) Zytokine in peripheren, mononukleären Zellen (PBMC) zu untersuchen und gleichzeitig die kalzämische Potenz von ZK 156979 tierexperimentell vergleichend zu ermitteln.
Material und Methoden: LPS (1µg/ml) stimulierte PBMC's wurden dosisabhängig (10-6 bis 10-9 mol/l) über 24h mit und ohne ZK 156979 und Calcitriol inkubiert. Proinflammatorische(TNF-α, IL-1ß) und antiinflammatorische (IL-10) Zytokine im Überstand wurden mittels ELISA quantifiziert. Das kalzämische Potential wurde vergleichend (10-6 M) anhand der Serumkalziumkonzentrationen von Ratten ermittelt.
Resultate: ZK 156979 und Calcitriol erhöhten dosisabhängig die IL-10-Sekretion (47% bzw. 44% vs. Kontrolle). Die Freisetzung von TNF-α wurde durch ZK 156979 (37% vs. Kontrolle, p<0,01) im Vergleich zu Calcitriol (52% vs. Kontrolle, p<0,05) signifikant gehemmt. Ebenso wurde die Sekretion von IL-1ß durch ZK 156979 (58% vs. Kontrolle, p<0,01) im Vergleich zu Calcitriol (76% vs. Kontrolle, p<0,05) signifikant reduziert. Anhand der Serumkalziumwerte fand sich eine um den Faktor 100 geringere kalzämische Potenz für ZK 156979.
Schlussfolgerung: Mit der Entwicklung niedrigkalzämischer Vitamin D-Analoga eröffnet sich eine neue therapeutische Option für Th1-dominierte chronische Entzündungskrankheiten.