Z Gastroenterol 2003; 41 - PP20
DOI: 10.1055/s-0035-1555192

VEGF-D induziert Lymphangiogenese und lymphogene Metastasierung im humanen Pankreaskarzinom

Z von Marschall 1, A Scholz 1, A Rexin 1, C Thierauch 2, M Haberey 2, M Schirner 2, B Wiedenmann 1, S Rosewicz 1
  • 1Med. Klinik mit Schwerpunkt Hepatologie, Gastroenterologie, Endokrinologie und Stoffwechsel, CVK, Charité, HU Berlin
  • 2Schering AG, Berlin

Einleitung: Lokoregionäre Lymphknotenmetastasierung ist beim humanen Pankreaskarzinom von entscheidender prognostischer Bedeutung. Um die zugrunde liegenden Mechanismen der lymphogenen Metastasierung besser zu verstehen, haben wir die tumorspezifische Expression von VEGF-D analysiert.

Methodik: 16 humane duktale Pankreaskarzinome sowie 5 nichttransformierte Kontrollgewebe wurden immunhistochemisch und mittels in-situ-Hybridisierung auf die Expression von VEGF-D und seines Rezeptors VEGFR-3 untersucht. Angiogenese und Lymphangiogenese wurden immunhistochemisch unter dem Einsatz von anti-CD31 bzw. anti-LYVE-1 Antikörpern bewertet. Die VEGF-D-Expression in sieben humanen duktalen Pankreaskarzinomzelllinien wurde mittels RT-PCR sowie Immunoblots untersucht. MiaPaCa-Zellen wurden mit einem VEGF-D-Plasmid stabil transfiziert und subkutan auf Nacktmäuse transplantiert. Die biologischen Effekte einer VEGF-D-Überexpression wurden durch Bestimmung des Tumorwachstums, der Angiogenese, der Lymphangiogenese sowie des lymphogenen Metastasierungsverhalten beurteilt.

Ergebnis: Histologische Untersuchungen an humanen Pankreaskarzinomresektaten und gesunden Geweben zeigten einen höheren lymphogenen Vaskularisierungsgrad der Tumore in Verbindung mit einer de-novo-duktalen Expression von VEGF-D in allen Tumorpräparaten. Eine endotheliale Expression von VEGFR-3 wurde in 15/16 Tumoren sowie in 2/5 normalen Pankreasgeweben detektiert. Im Tumormausmodell zeigten die VEGF-D-überexprimierenden Tumore eine höhere intratumorale und periphere Lymphangiogenese (32,8±6,7 (n=8) zu 9,6±3,4 bei Kontrollen (n=7); P=0,0115; bzw. 51,6±12,1 zu 2,9±1,1; P=0,0025), sowie eine höhere Anzahl von Lymphgefäßen mit infiltrierten Tumorzellen (32,8±6,2 zu 7,7±4,8; P=0,0078). Darüber hinaus beobachteten wir eine signifikante Induktion der lymphogenen Metastasierung in VEGF-D-überexprimierenden Tumoren (13/21 zu 3/20; P=0,0036). Diese Effekte konnten durch eine Behandlung mit dem VEGF-Thyrosinkinaserezeptor-Antagonisten PTK787/ZK222584 inhibiert werden.

Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse zeigen erstmalig, dass das VEGF-D/VEGFR-3-System eine wichtige funktionelle Bedeutung für die lymphogene Metastasierung des humanen Pankreaskarzinoms hat und somit neue therapeutische Interventionsmöglichkeiten eröffnet.