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DOI: 10.1055/s-0035-1549761
TBC1D1 beeinflusst die Glukose-stimulierte Insulinsekretion durch die Modulierung ATP-sensitiver K+-Kanäle in Inseln
Fragestellung: Das RabGTPase aktivierende Protein TBC1D1 reguliert den Glukosemetabolismus im Skelettmuskel und wird auch im Pankreas exprimiert. Wir konnten feststellen, dass das Ausschalten des Gens die Glukose-stimulierte Insulinsekretion (GSIS) in isolierten Mausinseln signifikant erhöht. Der genaue Mechanismus, der zu diesem Effekt führt, ist jedoch noch unbekannt und sollte im Folgenden untersucht werden.
Methodik: Wir nutzen den TBC1D1-defizienten Mausstamm RCS.B6.SJL.Nob1.10 SJL/SJL. Langerhans'sche Inseln werden durch Collagenase-Verdau des Pankreas isoliert und die GSIS unter dem Einfluss verschiedener Substanzen ermittelt. Zusätzlich werden Proteinexpression und der Gesamtinsulingehalt des Pankreas gemessen. Abschließend werden in vivo intraperitoneale Glukosetoleranztests mit Messung der Plasmainsulinkonzentrationen durchgeführt. Statistische Signifikanz wird mit einem zweiseitigen T-Test mit dem Signifikanzniveau α= 0,05 berechnet.
Ergebnisse: Im Gesamtinsulingehalt des Pankreas gab es keinen Genotyp-spezifischen Unterschied. Stimulation der Inseln mit dem AMPK-Aktivator AICAR (5-amino-1-β-D-ribofuranosyl-imidazole-4-carboxamid) ergab ebenfalls keinen Sekretionsunterschied zwischen den Genotypen. Nach Stimulation der GSIS mit Glibenclamid, einem Kaliumkanalblocker, wiesen die TBC1D1-defizienten Inseln unter niedrigen Glukosekonzentrationen eine signifikant erhöhte Insulinsekretion auf. Jedoch konnte sie unter hohen Glukosekonzentrationen nur in den Wildtyp-Inseln, jedoch nicht in den TBC1D1-defizienten Inseln, durch die Zugabe von Glibenclamid weiter gesteigert werden.
Im Glukosetoleranztest zeigten die TBC1D1-defizienten Tiere keinen Unterschied im Blutglukoseverlauf, jedoch war die Insulinsekretion in TBC1D1-defizienten Mäusen erhöht.
Schlussfolgerungen: Das unterschiedliche Sekretionsprofil unter dem Einfluss von Glibenclamid weist darauf hin, dass die erhöhte GSIS in TBC1D1-defizienten Inseln auf einen modulierten K+-ATP-Kanal zurückzuführen ist. Die Art der Modulation gilt es dabei noch weiter zu klären. Die Glukosetoleranztests zeigen, dass dieser Effekt auch in vivo zu sehen ist und somit physiologische Relevanz besitzt.