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DOI: 10.1055/s-0035-1549636
Die Rolle oxidierter CaM Kinase II bei diabetischer Nephropathie
Bei kardiovaskulären Krankheiten spielt die Regulation der CaM Kinase II (CaMKII) eine zentrale Rolle. Es gibt Hinweise, dass CaMKII unter dem Einfluss reaktiver Metabolite oxidiert wird. Die Oxidation der Methionine 280/281 führt in Kardiomyozyten und Makrophagen in Kombination mit der Auto-Phosphorylierung des Threonin-287 zu einer anhaltenden Aktivierung der Kinase. Diese Aktivierung ist wiederum assoziiert mit pathologischen Remodellierungs-Prozessen. Über die Rolle von CaMKII in der Niere ist bisher wenig bekannt. Unsere Arbeiten deuten erstmals auf eine Rolle oxidierter CaMKII in der Ausbildung diabetischer Nierenschäden hin.
Für die Untersuchung diabetischer Spätschäden im Tiermodell verwenden wir Mäuse mit einer Mutation des Leptinrezeptors (db/db). Homozygote db/db Mäuse entwickeln mit fortschreitender Obesitas Symptome eines Typ II Diabetes und eine diabetische Nephropathie. In immunhistochemischen Analysen untersuchten wir Nierenpräparate diabetischer und nicht-diabetischer Tiere. Wir konnten zeigen, dass oxidierte CaMKII vermehrt in der diabetischen Niere auftritt. Zudem zeigte sich eine erhöhte CaMKII Aktivität in Nieren von db/db Mäusen. In Tieren, welche eine globale Deletion des CaMKIIδ-Gens tragen, zeigte sich eine signifikant reduzierte Glomerulosklerose, die durch eine PAS Färbung visualisiert und planimetrisch quantifiziert wurde. Auf der Basis von phosphoproteomischen Analysen sind wir gerade dabei, kritische Phosphorylierungstargets der CaMKII in der Niere zu identifizieren. Durch zelltyp-spezifische genetische Modelle versuchen wir auch die zugrunde liegenden Zelltypen für die pathologische Rolle der CaMKII zu identifizieren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir erste Hinweise gewonnen haben, dass CaMKII bei der diabetischen Nephropathie oxidiert und aktiviert ist, und dass CaMKII in der Pathogenese der Glomerulosklerose kausal involviert zu sein scheint.