Diabetologie und Stoffwechsel 2015; 10 - P58
DOI: 10.1055/s-0035-1549564

Identifikation und funktionelle Validierung von Diabetesgenen in Inseln Diabetes-suszeptibler und Diabetes-resistenter adipöser Mausstämme

O Kluth 1, D Matzke 1, M Jähnert 1, G Schulze 1, H Vogel 1, HG Joost 1, A Schürmann 1
  • 1Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke (DIfE), Experimentelle Diabetologie, Nuthetal, Germany

Hintergrund/Fragestellung: Die New Zealand Obese (NZO)-Maus ist ein Modell für polygene Adipositas und Typ-2-Diabetes, welche bei Kohlenhydratgabe eine Hyperglykämie mit β-Zelluntergang entwickelt. Die ebenfalls adipöse B6.V-Lep ob/ob(B6-ob/ob)-Maus ist vor einem Diabetes durch Inselhyperplasie geschützt. Ziel war es, mithilfe von Transkriptomanalysen von NZO- und B6-ob/ob-Inseln Gene zu identifizieren, die zum Untergang der Inseln in NZO bzw. zum Schutz vor diesem in B6-ob/ob beitragen. Durch Manipulation dieser Gene in MIN6- und primären Inselzellen sollte ihr Einfluss auf die Proliferation untersucht werden.

Methoden: Durch eine 15-wöchige Kohlenhydratrestriktion mit anschließender 2-tägiger Kohlenhydratgabe an NZO- und B6-ob/ob-Mäusen wurden die Langerhans-Inseln glucolipotoxischen Bedingungen ausgesetzt, isoliert und für eine Transkriptomanalyse verwendet. Differentiell exprimierte Gene wurden Pathway-Analysen unterzogen, sowie Kandidatengene durch Projektion auf Diabetes- und Adipositas-QTL aus einer NZO und B6-Rückkreuzung identifiziert. Durch Manipulation in MIN6- sowie primären Betazellen wurde der Einfluss von Kandidatengenen auf die Proliferation untersucht.

Ergebnisse: Pathwayanalysen der 2882 in Inseln differentiell exprimierten Gene deuteten auf eine Aktivierung des Zellzyklus in B6-ob/ob-Inseln hin. In NZO-Inseln waren Transkripte verändert, die auf eine Modulation der Zelladhesion hinweisen. Nach Projektion differentiell exprimierter Gene auf Diabetes- und Adipositas-QTL konnten 16 Kandidatengene identifiziert werden, die exklusiv in NZO- oder B6-ob/ob-Inseln exprimiert waren. In vitro-Versuche zeigten, dass Lefty1 die Proliferation von MIN6 und primären Inselzellen stimulierte, während Ifi202b sie hemmte.

Schlussfolgerung: Der Vergleich differentiell exprimierter Gene in Inseln zweier adipöser Mausmodelle mit verschiedener Diabetessuszeptibilität ermittelte ein Diabetesgen, das Ifi202b, sowie einen Diabetessuppressor, das Lefty1, und hebt deren besondere Rolle für die Regulation der Betazellproliferation in der Pathogenese des Typ-2-Diabetes hervor.