Rolle des Mas Rezeptors in der Leberfibrose

Hintergrund:

Das Renin-Angiotensin-System spielt eine wichtige Rolle in der Entwicklung der Leberfibrose. Neben dem klassischen Signalweg, über den profibrotischen Angiotensin II typ 1 Rezeptor (AT1R), besteht ein alternativer Signalweg, der über den MasR antifibrotische Effekte vermittelt. In der Leberfibrose dominiert der AT1R vermittelte klassische Signalweg, der zur Aktivierung der hepatischen Sternzellen (HSCs) führt. Die Rolle des alternativen Signalwegs über den MasR und dessen Bedeutung in der Leberfibrose sind bislang noch nicht vollständig aufgeklärt. Deshalb untersuchten wir die hepatische Expression des MasR und involvierte Signalwege im Menschen und in MasR-/- Mäusen bei der Leberfibrose.

Methoden:

Aus MasR-/- und wt Mäusen wurden HSCs isoliert und mit Ang-(1 – 7) stimuliert, oder unbehandelt gelassen. Mittels Next Generation Sequencing wurde das Transkriptom dieser HSCs untersucht. Die Leberfibrose wurde in MasR-/- und wt Mäusen durch die Gallengangsligatur (BDL) oder durch eine CCl4-Intoxikation induziert. Die Leberfibrose wurde mittels Western Blots, Hydroxyprolin-Gehalt und Färbungen untersucht. In menschlichen und murinen Lebern wurden die Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems mittels Western Blots, RT-RCRs und immunohistochemisch analysiert.

Ergebnisse:

Mehr als 600 Gene sind signifikant runterreguliert in MasR-/- HSCs im Vergleich zu wt HSCs. Gleichzeitig sind in MasR-/- HSCs Gene der Extrazellulären Matrix, des Zytoskelets, des MAPK Signalwegs, des PI3K Akt Signalwegs, des Wnt Signalwegs und Gene im Zellzyklus hochreguliert im Vergleich zu wt HSCs. Nach der Stimulation des MasR mit Ang-(1 – 7) sind in wt HSCs mehr als 300 Gene hochreguliert. In fibrotischen MasR -/- Mäusen ist der hepatische RhoA/Rho-Kinase Signalweg stärker aktiviert als in wt Mäusen. Ebenfalls ist der Hydroxyprolin-Gehalt in fibrotischen BDL MasR-/- Mäusen erhöht im Vergleich zu wt Mäusen. Nach der CCl4-Intoxikation ist in MasR-/- Mäusen die hepatische αSMA Expression und die Sirius Rot Färbung erhöht verglichen mit fibrotischen wt Mäusen. In Patienten mit Leberzirrhose ist der MasR überexprimiert und auf den HSCs lokalisiert.

Zusammenfassung:

Die Ergebnisse geben neue Einblicke in die MasR vermittelten Signalwege in HSCs. Die MasR-Stimulation hemmt in HSCs wichtige zelluläre Prozesse, wie z. B. ECM-Remodelling, Migration, Kontraktion, Zellzyklus, die für die Fibroseentwicklung notwendig sind. Somit stellt die Stimulation des MasR eine therapeutische Strategie in der Leberfibrose dar.

Korrespondierender Autor: Klein, Sabine

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