Wirkung der in vivo erreichten Temperatur bei der HIPEC auf intrazelluläre Zytostatika-Akkumulation und Zytotoxizität

Einleitung: Die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) stellt in Kombination mit der Zytoreduktiven Chirurgie (CRS) eine vielversprechende Therapieoption für Patienten mit Peritonealkarzinose (PC) dar. Ziel der erhöhten Temperatur ist die Potenzierung der lokalen Chemotherapie. Ungeklärt ist bislang 1. welche Temperaturverteilung bei einer Applikation mit max. 43 °C in vivo erreicht und bis zu 60 min. gehalten werden kann. 2. welche zytotoxische Effekte bei diesen Temperaturen zu erwarten sind.

Methoden: Bei 15 Patienten mit PC wurde der Temperaturverlauf während einer offenen HIPEC an 5 Positionen (Inflow, Outflow, kl. Becken, Oberbauch/Bursa omentalis) gemessenen. Die Wirkung der in vivo erreichten Temperaturen auf intrazellulär Zytostatika-Akkumulation und Zytotoxizität wurde anschließend in vitro in jeweils einer Ovarial- und einer Kolon-CA-Linie untersucht. Diese wurden bei 37, 39, 40, 41 und 42 °C mit Cisplatin und Doxorubicin über 1h behandelt. Die intrazelluläre Akkumulation wurde durch Quantifizierung der Cisplatin-Addukte und der Doxorubicin-Eigenfluoreszenz bestimmt. Die Zytotoxizität wurde mittels Colony-Assay ermittelt.

Ergebnisse: Bereits 10 min nach Beginn der HIPEC wurden stabile Temperaturverhältnisse erreicht. Im Bereich des Inflows im Mittel 41,8 ± 0,5 °C, im kleinen Becken 41,0 ± 1,41 °C, in der Bursa omentalis 40,5 ± 1,4 °C und im Outflow 40,5 ± 0,6 °C. Über die gesamte HIPEC blieben diese Temperaturen konstant, während die Körpertemperatur der Patienten von 36,7 ± 0,7 °C auf 38,5 ± 0,7 °C anstieg. In vitro zeigte die Temperaturerhöhung keinen Einfluss auf die Bildung der Cisplatin-Addukte. Mit Doxorubicin wurden ab 40 °C eine signifikant erhöhte intrazelluläre Konzentrationen (Verdopplung bei 42 °C im Vgl. zu 37 °C) gemessen. Im Colony-Assay zeigte sich aber sowohl bei Cisplatin als auch bei Doxorubicin eine Abnahme der Kolonienzahl mit zunehmender Temperatur.

Schlussfolgerung: Eine für die Steigerung der Chemotherapiewirkung potentiell ausreichende Temperatur wurde in vivo erreicht. Die Potenzierung beruht nicht nur auf einer temperaturabhängigen intrazellulären Akkumulation der Zytostatika. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind Gegenstand unserer aktuellen Forschung.