Z Gastroenterol 2014; 52 - KG194
DOI: 10.1055/s-0034-1386216

Antiproliferative Effekte des MDM-2 Inhibitors CGM-097 auf humane neuroendokrine GOT1 Tumorzellen in vitro

C Reuther 1, V Heinzle 1, S Nölting 1, G Spöttl 1, J Maurer 1, B Göke 1 CJ Auernhammer 1, Interdisziplinäres Zentrum für Neuroendokrine Tumore des GastroEnteroPankreatischen Systems (GEPNET-KUM)
  • 1Klinikum der LMU München, Großhadern, Medizinische Klinik 2, München, Germany

Einleitung: Inaktivierungen des Tumorsuppressors p53 und Überaktivierungen des Oncogens MDM 2 spielen eine wichtige Rolle in der Tumorgenese vieler Karzinome. Durch MDM 2/p53 Protein-Protein Interaktion, inhibiert MDM 2 die p53 Funktion und führt zur p53 Degradation; außerdem hat MDM 2 auch noch p53-unabhängige onkogene Effekte (Nag 2013 & 2014). Während neuroendokrine Tumoren (NET) nur sehr selten eine somatische Mutation im TP53 Gen aufweisen (Yiao 2011), ist MDM 2 in einem Teil der NET überexprimiert (Hu 2010). MDM 2-Inhibitoren könnten deshalb ein vielversprechender Therapieansatz in der molekular zielgerichteten Therapie von NET sein.

Ziel: Untersuchung der Effekte des MDM 2-Inhibitors CGM-097 (Novartis) auf Zellproliferation und auf intrazelluläre Signalmechanismen in neuroendokrinen Tumorzellen.

Methodik: Humane neuroendokrine Tumorzelllinien des Pankreas (Bon1), der Lunge (NCI-H727) und des Dünndarms (GOT1) wurden mit aufsteigenden Konzentrationen von CGM-097 (4nM – 12500nM) inkubiert und die Effekte auf die Zellproliferation (Cell Titer 96 Proliferation Assay, Promega) und intrazelluläre Signalmechanismen (Western Blot Analyse) untersucht.

Ergebnis: CGM-097 zeigte keine Effekte auf die Zellproliferation von Bon1 und NCI-H727 Zellen, jedoch eine zeit – und dosisabhängige Inhibition der GOT1 Zellproliferation. Nach der Behandlung mit CGM-097 100nM und 500nM für 96h bis 144h zeigte sich nach 96h ein Abfall der Zellproliferation auf 84,1 ± 11,0% bzw. 78,3%± 7,7% (p ≤0,05) bzw. nach 144h auf 89,9 ± 0,7% (p ≤0,001) bzw. 76,6 ± 2,9% (p ≤0,001).

Im Western Blot zeigte sich bei Inkubation der GOT1 Zellen mit CGM-097 (4nM – 500nM) von 2 bis 24h ein deutlicher Anstieg der Proteine MDM 2, p53 und p21.

Schlussfolgerung: Der MDM 2-Inhibitor CGM-097 (Novartis) zeigt antiproliferative Effekte auf die humane neuroendokrine Tumorzelllinie GOT1. Weitere präklinische Untersuchungen zur potentiellen Rolle von MDM 2-Inhibitoren als therapeutischer Ansatz bei NET sind notwendig.