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DOI: 10.1055/s-0034-1386215
Spezifische c-Met Inhibition hat keine direkten antiproliferativen Effekte auf humane neuroendokrine Tumorzelllinien in vitro
Einleitung: Das Protoonkogen c-Met kodiert den Hepatocyte Growth Factor (HGF) Receptor. Im Mausmodell führt der c-MET- und VEGFR2-Inhibitor Cabozantinib zu jeweils vermindertem Wachstum, Invasivität und Metastasierung von neuroendokrinen Tumoren (NET) (You et al. 2011). Cabozantinib wird derzeit in einer Phase 2 Studie (NCT01466036) bei Patienten mit NET evaluiert.
Ziel: Vergleichende Untersuchung der Effekte der c-Met-Inhibitoren Inc280 (Novartis), Cabozantinib (Selleckchem) und Tivantinib (Selleckchem) auf intrazelluläre Signalmechanismen und auf Zellproliferation in neuroendokrinen Tumorzellen
Methodik: Humane neuroendokrine pankreatische Zellen (Bon1) und bronchopulmonale Zellen (NCI-H727) wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen (1nM – 10000nM) von Inc280, Cabozantinib oder Tivantinib inkubiert und die Effekte auf intrazelluläre Signalmechanismen (Western Blot) und die Zellproliferation (Cell Titer 96 Proliferation Assay, Promega) analysiert.
Ergebnisse: In der Western Blot Analyse zeigte sich nach Inkubation von Bon1 und NCI-H727 Zellen mit Inc280, Cabozantinib oder Tivantinib jeweils eine komplette Suppression der c-Met Phosphorylierung durch Inc280 bereits bei 1nM, durch Cabozantinib bei 100nM und durch Tivantinib bei 10000nM
Nach Inkubation von Bon1 und NCI-H727 Zellen für 72h mit Inc280 100nM und 10000 nM zeigte sich kein inhibierender Effekt auf die Zellzahl mit 104,2 ± 1,7% (p ≤0,05) und 105,3%± 2,8%. Nach Inkubation mit Cabozantinib oder Tivantinib zeigte sich unter 100nM kein signifikanter Effekt auf die Zellproliferation mit 99,8%± 4,9% und 96,7%± 7,1%; jedoch unter 10000nM war eine signifikanten Abnahme der Zellzahl mit Cabozantinib auf 51,0%± 2,3% (p ≤0,001) und mit Tivantinib auf 28,1%± 5,1% (p ≤0,001) zu beobachten.
Schlussfolgerung: Inc280 ist ein hoch spezifischer c-Met Inhibitor. Die spezifische c-MET Inhibition hat keine direkten antiproliferativen Effekte auf neuroendokrine Tumorzellen in vitro. Die beobachteten antiproliferativen Effekte von Cabozantinib und Tivantinib sind somit am ehesten nicht durch spezifische c-Met-Inhibition, sondern durch anderweitige “off-target” Effekte erklärbar.