Z Gastroenterol 2014; 52 - KG095
DOI: 10.1055/s-0034-1386117

Gesteigerte Karzinogenese im Abcb4-/-/HBV+/--Hybrid-Maus Modell

F Schröder 1, Y Churin 1, J Reinhard 1, M Roderfeld 1, D Schröder 1, D Zahner 2, E Roeb 1
  • 1Justus-Liebig-Universität, Schwerpunkt Gastroenterologie, Gießen, Germany
  • 2Justus-Liebig-Universität, Veterinärmedizin, Gießen, Germany

Einleitung und Zielsetzung: Hepatitis B (HBV) ist eine akut und chronisch verlaufende Viruserkrankung, die mit ca. 350 Millionen Infizierten weltweit ein globales Problem darstellt. In Vorarbeiten zur aktuellen Studie wurden transgene Mäuse für das große HBV-Hüllprotein auf den Fibrose-suszeptiblen Stamm BALB/c zurück gekreuzt und charakterisiert [1]. Als Model für biliäre Fibrose wurden BALB/c-Abcb4 -/- Mäuse etabliert, deren Pathologie der menschlichen primär und sekundär sklerosierenden Cholangitis ähnelt und durch eine progressiv fortschreitende Leberfibrose gekennzeichnet ist [2]. Das Ziel der vorliegenden Studie war die Charakterisierung des neuen Second Hit Modells in Bezug auf die gegenseitige Beeinflussung der beiden Noxen, die vermehrte Tumorinzidenz in Abcb4-/-/HBV+/--Hybrid-Mäusen sowie die Analyse von Karzinogenese-assoziierten Signalwegen.

Methoden: Leber und Serumproben von Abcb4-/-/HBV+/--Hybrid-Mäusen auf BALB/c Hintergrund im Alter von 8, 16 und 52 Wochen wurden entnommen und histologisch sowie mittels Reflotron-Serum-Analytik, Hydroxprolin-Assay, quantitativer RT-PCR und Western Blot untersucht.

Ergebnisse: Serum ALT Level waren in Abcb4-/-, HBV+/- und Abcb4-/-/HBV+/- Mäusen signifikant erhöht. Hydroxyprolin, Typ I Kollagen- und TIMP-1-Transkription waren in Abcb4-/- und Abcb4-/-/HBV+/- Mäusen höher als in WT und HBV+/-. Phospho(P)-JNK, P-cJun und P-STAT3 wurden in der Abcb4-/-/HBV+/--Hybrid Mäusen induziert. Auch immunhistochemisch waren Anstiege von c-Jun und CHOP (Apoptosemarker) visualisierbar.

Schlussfolgerungen: Vermehrte Inflammation, gesteigerte Fibrose, sowie die Induktion Karzinogenese assozierter Signalwege sind vermutlich verantwortlich für die gesteigerte Karzinogenese in Abcb4-/-/HBV+/--Hybrid-Mäusen. Abcb4-/-/HBV+/--Hybrid-Mäuse können als Modell-System für humane HBV-assoziierte Cholangitis sowie deren Komplikationen dienen.

Referenzen:

1. Churin Y et al. (2014) Pathological impact of hepatitis B virus surface proteins on the liver is associated with the host genetic background. PLoS One 9: e90608.

2. Popov Y et al. (2005) Mdr2 (Abcb4)-/- mice spontaneously develop severe biliary fibrosis via massive dysregulation of pro- and antifibrogenic genes. J Hepatol 43: 1045 – 1054.

Förderung durch DFG (Ro957/8 – 1)