Untersuchung der genetischen Co-Regulation im hepatozellulären Karzinom und molekularbiologische Validierung einer onkogenetischen Rolle der co-regulierten Netzwerkmitglieder Tcf19, Shcbp1 und Ska3

Hintergrund: Multiple Studien zur Genexpressionsanalyse bei verschiedenen Tumorerkrankungen und im Speziellen beim HCC haben traditionell differentiell regulierte Gene und differentielle Änderungen des Gesamt-Transkriptoms untersucht. Die Analyse auf eng co-regulierte Gene mit potentieller enger funktionaler Verknüpfung (“guilt-by-association”, “guilt-by-profiling”) findet sich in diesen Untersuchungen jedoch nicht. Da die hohe Wertigkeit dieser Strategie bereits in eigenen bioinformatischen und molekularbiologischen Vorarbeiten bestätigt wurde, wurde diese nun auf eine großangelegte Coexpressionsanalyse beim HCC übertragen.

Methoden: Genexpressionsprofile von 60 HCCs wurden aus der gesamten integrated clinical OMICS database mittels Pearson's correlation coefficient auf Gruppen von Genen mit transkriptioneller co-Regulation untersucht.

Ergebnisse: Die daraus resultierenden 891 stark co-regulierten Gene (| CC |>= 0,8) wurden mittels Signalwegs- und biologischer Funktionsanalyse in Subgruppen unterteilt, die eine hohe funktionale Kohärenz aufwiesen. Das größte Subcluster mit 116 eng regulierten Genen wies eine hochsignifikante Anreicherung von tumorbiologisch relevanten Biofunktionen auf. Daher haben wir 13 Gene dieses Subclusters in unabhängigen HCC Proben auf ihre differentielle Regulation im Vergleich zu tumorumgebendem zirrhotischem Lebergewebe untersucht und konnten eine solche in der weit überwiegenden Mehrzahl bestätigen. Drei dieser Gene wurden in der Hepatokarzinogenese bislang noch nicht beschrieben. Tcf19 ist mit dem Wnt-signaling verknüpft, Shcbp1 mit dem Ras-signaling und Ska3 spielt eine wichtige Rolle in der Zellzyklus-Regulation. Diese Gene werden im Weiteren auf Signalwege und biologische Funktionsanreicherung untersucht, um die Angriffspunkte dieser Gene in der Hepatokarzinogenese zu analysieren.

Zusammenfassung: In Zusammenschau unserer Ergebnisse haben wir drei neue, eng co-regulierte Gene mittels weiterführender bioinformatischer Koexpressionsanalyse identifiziert. Gleichzeitig konnten wir eine enge Verknüpfung dieser Gene mit der Hepatokarzinogenese zeigen.