Phase-II-Studie zur Behandlung von Patienten mit chemotherapierefraktärem, fortgeschrittenem Magenkarzinom mit Überexpression von Histon-Deacetylasen mit dem HDAC-Inhibitor LBH589 (CLBH589BDE03T)

Einleitung: Die Inhibition der Histondeacetylasen (HDAC) stellt nach aktuellen Studien beim chemotherapierefraktären Magenkarzinom eine vielversprechende therapeutische Alternative dar. Diese Studie untersuchte das Ansprechen fortgeschrittener Magenkarzinome mit HDAC-Überexpression auf den HDAC-Inhibitor LBH 589.

Ziele: Primäres Zielkriterium war das Tumoransprechen, sekundäre Zielkriterien das progressionsfreie Überleben (PFS), das Ein-Jahres- und Gesamtüberleben (OS) sowie Sicherheit und Verträglichkeit der Prüfsubstanz.

Methodik: In die offene, einarmige Phase-II-Studie sollten primär 11 Patienten eingeschlossen werden. Nach dem Simon's-two-stage -Design sollten bei objektivem Tumoransprechen weitere 17 Patienten untersucht werden. 30 mg LBH 589 wurden dreimal pro Woche oral eingenommen bei einer Zyklusdauer von 21 Tagen. Bei guter Verträglichkeit wurde die Dosis ab Zyklus 2 auf 40 mg gesteigert. Im Verlauf der Studie wurde die Startdosis auf 20 mg gesenkt.

Ergebnis: Insgesamt wurden 52 Tumorproben auf HDAC-Expression gescreent, um 11 Patienten in die Studie einzuschließen. Die mediane Therapiedauer betrug 49 Tage. Das erste Staging zeigte in 29% (2/7) stable disease (SD), in 71% (5/7) Tumorprogress. Ein Patient erreichte erneut SD im zweiten Staging. Das progressionsfreie Überleben lag bei 131 Tagen (95% Konfidenzintervall (CI) 74 – 188 d), das Gesamtüberleben bei 150 Tagen (95% CI 84 – 215 d). Es trat keine unerwartete Toxizität auf. In 16% (von insgesamt 74 adverse events) waren die Symptome schwerwiegend, in nur 4% wurde ein Zusammenhang zur Prüfsubstanz vermutet. Die gastrointestinale Toxizität ist als v.a. als Tumor-bedingt zu werten. Ein Zusammenhang zur Prüfsubstanz ist nur für eine Thrombozytopenie (CTC Grad 3) anzunehmen.

Schlussfolgerung: Die Studie zeigte eine gute Verträglichkeit von LBH 589, bei im Verlauf durch die Tumorerkrankung eingeschränkter Therapiefähigkeit der Patienten. Trotz Erreichen einer SD in einem Fall für fast 6 Monate, konnte statistisch die erwartete Effektivität von LBH 589 nicht nachgewiesen werden. Die Ergebnisse hinsichtlich der Zielkriterien unserer Studie erfüllten die Erwartungen nicht. Auch unter Berücksichtigung der niedrigen Fallzahl scheint LBH 589 kein relevantes therapeutisches Potential zu besitzen.