Die pharmakologische Inhibierung des Chemokins CXCL16 hemmt die Makrophagen Infiltration und Steatohepatitis in der chronischen Leberentzündung

Einleitung: Chemokine sind wichtige Schlüssel-Regulatoren von Entzündungsreaktionen. CXCL16, der spezifische Ligand des Chemokinrezeptors CXCR6, ist sowohl in Patienten mit chronischen Lebererkrankungen als auch im Mausmodell der Steatohepatitis und Leberfibrose signifikant erhöht expremiert. Wir konnten kürzlich zeigen, dass CXCR6 die hepatische NKT-Zell Akkumulation in der entzündeten Leber verstärkt und somit die Entwicklung der Hepatofibrogenese fördert.

Ziele: Basierend auf den erfolgversprechenden Vordaten untersuchten wir die Arbeitshypothese, dass die pharmakologische Inhibierung des Chemokins CXCL16 die Progression der Steatohepatitis im Mausmodell reduzieren kann.

Methodik: C57bl/6 Wildtyp (WT) Mäuse wurden im akuten sowie chronischen Leberschädigungsmodell (Tetrachlorkohlenstoff, CCl₄; Methionin-Cholin-defiziente Diät, MCD) untersucht. Zur Inhibition des Chemokins CXCL16 wurde ein monoklonaler anti-CXCL16 Antikörper i.p. appliziert. Die Mäuse wurden mittels Transaminasen-, Hydroxyprolin- und Triglyzerid Messungen, Histologie, FACS, Immunhistochemie, ELISA und qPCR verglichen.

Ergebnis: Die Neutralisierung von CXCL16 führte zu einer signifikanten und spezifischen Hemmung der frühen NKT-Zell Akkumulation im akuten CCl₄ induziertem toxischen Leberschädigungsmodell in vivo. Die wöchentliche therapeutische Applikation des anti-CXCL16 Antikörpers, während der letzten 3 Wochen einer 6 wöchigen MCD-Diät, reduzierte signifikant sowohl die hepatische Infiltration von inflammatorischen Makrophagen als auch assoziierte pro-inflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in der Leber. Während die kurzzeitige transiente anti-CXCL16 Therapie die Leberfibrose nicht signifikant beeinflusst hat, konnte die Progression der Steatohepatitis signifikant reduziert werden.

Schlussfolgerung: Die pharmakologische Inhibierung von CXCL16 führte zu einer effizienten und spezifischen Inhibition der frühen Akkumulation von NKT Zellen in der Leberentzündung. Die daraus resultierende verminderte hepatische Makrophagen Infiltration führte zu einer reduzierten Inflammation und Steatohepatitis der Leber. Somit stellt die Hemmung von CXCL16 eine vielversprechende Therapieoption der Leberentzündung und Steatohepatitis dar.

Nichtvirale Hepatitis – Update

Donnerstag, 18. September 2014/08:30 – 10:00/Saal Carl Johann A. Langenbuch