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DOI: 10.1055/s-0034-1374966
Analyse der komplementären Funktion von TBC1D1 und TBC1D4 im Glukosestoffwechsel des Skelettmuskels
Fragestellung: Die Rab-GTPase-aktivierenden Proteine (RabGAPs) TBC1D1 und TBC1D4 (AS160) stellen Schlüsselproteine des AKT- und AMPK-regulierten Glukosestoffwechsels im Skelettmuskel dar. Ziel dieser Studie ist, den Beitrag dieser beiden homologen Signalproteine am Insulin- und kontraktionsvermittelten Metabolismus zu untersuchen.
Methodik: TBC1D1- (D1KO), TBC1D4- (D4KO) und doppelt-defiziente Mäuse (D1/4KO) wurden erzeugt, Körpergewicht und Körperzusammensetzung mittels NMR-Spektroskopie, Glukose-, Insulin- und AICAR-Toleranz mittels i.p.-Injektion sowohl auf Standarddiät (SD, 8% Fett/Kalorien) als auch auf Hochfettdiät (HFD, 60% Fett/Kalorien) bestimmt. Ex vivo 3H-Deoxyglukoseaufnahme wurde in isolierten Extensor digitorum longus- (EDL) und Soleus-Muskeln durchgeführt.
Ergebnisse: Auf SD, hingegen nicht auf HFD, zeigten alle Knockout-Genotypen tendenziell ein geringeres Körpergewicht mit geringerer Körperfettmasse. Glukose- und Insulin-Toleranz waren in D1/4KO-Tieren auf beiden Diäten vermindert. Der TBC1D1-Knockout führte zu einer verminderten AICAR-Toleranz. Im glykolytischen EDL-Muskel waren Insulin-, AICAR- und kontraktionsstimulierte Glukoseaufnahme in D1KO und D1/4KO-Tieren um 50% reduziert. D4KO und D1/4KO-Tiere zeigten diesen Effekt im oxidativen Soleus-Muskel. Analog dazu weist TBC1D1 die stärkste Expression in glykolytischen Muskeln, TBC1D4 hingegen in oxidativen Muskeln auf. Die Menge an GLUT1-Protein wurde durch den Knockout nicht beeinflusst. Dagegen zeigten die einzelnen Knockout-Gewebe eine deutliche Verringerung an GLUT4-Protein, wenn das jeweils vorherrschende RabGAP nicht exprimiert wurde.
Schlussfolgerungen: Sowohl Insulin- als auch AICAR-induzierte Glukoseaufnahme werden im glykolytischen EDL durch TBC1D1 und im oxidativen Soleus durch TBC1D4 reguliert. Dies erklärt sich durch eine Verringerung des Insulin- und kontraktionssensitiven Glukosetransporters GLUT4 analog zum komplementären Expressionsmuster der beiden RabGAPs.
In vivo verursacht das Ausschalten von TBC1D1 eine verminderte AICAR-Sensitivität, während das Fehlen beider Proteine eine geringere Glukose- und Insulin-Toleranz zur Folge hat.