Pneumologie 2014; 68 - A22
DOI: 10.1055/s-0033-1363115

Aberrante Expression und Aktivität von Histon-Deacetylasen (HDAC) in Idiopathic Pulmonary Fibrosis (IPF)

M Korfei 1, S Skwarna 1, O Klymenko 1, I Henneke 1, D von der Beck 1, P Brand 2, A Mehta 3, N Oeztuerk 3, W Klepetko 4, L Fink 5, G Barreto 3, W Seeger 6, O Krämer 7, A Guenther 8
  • 1Universities of Gießen and Marburg Lung Center (UGMLC), Biomedizinisches Forschungszentrum Seltersberg (BFS), Gießen
  • 2CMB-Center for Molecular Biomedicine, University of Jena, Institute of Biochemistry and Biophysics, Jena
  • 3Max-Planck-Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim
  • 4Vienna General Hospital, Department of Thoracic Surgery, Vienna
  • 5Universities of Gießen and Marburg Lung Center (UGMLC), Institute for Pathology, Gießen
  • 6Universities of Gießen and Marburg Lung Center (UGMLC), Department of Internal Medicine, Gießen
  • 7Medical Center of the University Mainz, Institute of Toxicology, Mainz
  • 8Universities of Gießen and Marburg Lung Center (UGMLC), Agaplesion Lung Clinic Waldhof Elgershausen, Greifenstein

Einleitung: Histondeacetylasen (HDAC) entfernen Acetylgruppen von acetyliertem Lysin auf dem N-terminalen Ende von Core-Histonen, was zu einer epigenetischen Repression der Gentranskription führt. HDAC können auch Nicht-Histon-Proteine deacetylieren, wie z.B. den Tumorsuppressor p53, wodurch dessen proapoptotische Aktivität inhibiert wird. Gesteigerte HDAC-Aktivität ist mit "Cell Survival", verstärkter Proliferation und Invasivität assoziiert. In vielen Karzinomen ist die HDAC-Expression aberrant hochreguliert. Dagegen ist bei der COPD eine abnormal verringerte HDAC-Aktivität zu beobachten, was auf oxidativem Stress zurückgeführt wird, welcher zur proteasomalen Degradation vieler HDAC führt. Ziel unserer Studie war die Expressionsanalyse der HDAC in Lungen von Patienten mit sporadischer IPF im Vergleich zu Spender-Lungen.

Methoden: Immunhistochemie (IHC), Western Blot, RT-PCR von Lungengewebe und primären Fibroblasten von IPF-Patienten und Spendern.

Ergebnisse: Die IHC-Analysen zeigten eine induzierte nukleäre Expression der Klasse-I-HDAC (HDAC1,-2,-3,-8) und des Klasse-III-HDAC Sirtuin-1 in Myofibroblasten von Fibroblasten-Nestern und in abnormalen bronchiolären Basalzellen in Regionen mit aberranter Reepithelialisierung und Bronchialisierung in IPF-Lungen, während Basalzellen in gesunden Spenderlungen kaum oder nur eine geringfügige HDAC-Expression aufwiesen. Die Klasse-II-HDAC (HDAC4,-5,-7,-9,-10) und Sirtuin-2 zeigten dasselbe induzierte Expressionsmuster, und hier mit dominierend zytoplasmatischer Lokalisation. Dagegen zeigten alveoläre Typ-II-Zellen (AECII) in IPF-Lungen keine bemerkenswerte Expression der Klasse-I, -II, und -III-HDAC, was vermutlich auf chronischen ER-/oxidativen Stress in diesem Zelltyp zurückzuführen ist. Jedoch zeigten IPF-AECII, nicht aber AECII in gesunden Lungen, eine Induktion von Klasse-II-HDAC6, welche in die Aggresom-Entstehung involviert ist. Der Befund der Hochregulation der HDAC in der IPF wurde durch W. Blot-Analysen von Lungengewebe/Fibroblasten gestützt.

Diskussion: Wir schlussfolgern, dass die hochregulierte Expression der Klasse-I, -II und -III-HDAC in Myofibroblasten von IPF-Lungen mit deren Persistenz in dieser fatalen Erkrankung assoziiert ist. Die Induktion der HDAC in Basalzellen von IPF-Lungen kann eine Ursache für deren gesteigerte Proliferation und Invasivität in dem Bronchialisierungsprozess darstellen.