Z Gastroenterol 2014; 52 - P_5_44
DOI: 10.1055/s-0033-1361053

Spontaner Verlust der Überexpression des großen HBV-Oberflächenproteins schützt Alb1-HBV-transgene Mäuse vor Leberschädigung

F Graumann 1, Y Churin 1, M Roderfeld 1, D Schröder 1, D Glebe 2, E Roeb 1
  • 1Justus-Liebig-Universität Gießen, Gastroenterologie, Medizinische Klinik II, Gießen, Germany
  • 2Justus-Liebig-Universität Gießen, Institut für Medizinische Virologie, Gießen, Germany

Einleitung: Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom sind die wichtigsten Ursachen für Morbidität und Mortalität bei Hepatitis B (HBV) Infektionen. Obwohl detaillierte Daten über die immunvermittelte Schädigung HBV infizierter Hepatozyten vorliegen, ist nur sehr wenig über die direkten pathogenen Effekte der drei HBV-Oberflächenproteine bekannt. Mit der vorliegenden Studie wurden zelluläre hepatische Effekte infolge des Verlusts der HBV Oberflächenproteinexpression im transgenen Mausmodell1 der Überexpression des großen Oberflächenproteins (LHBs, Chisari-Maus) analysiert.

Methoden: Es wurden Serum-Analysen (ALT, AST, AP), qRT-PCR, Western Blots und immunhistochemische Färbungen an Leberproben HBV-Oberflächenprotein-transgener Mäuse (pAlb-PSX1) im Alter von 12, 19, 26 und 33 Wochen (n = 8 – 10) auf dem genetischen Hintergrund BALB/c durchgeführt.

Ergebnisse: Das LHBs Oberflächenprotein wird bis zu einem Alter von ca. 4 Monaten in allen Hepatozyten transgener Mäuse exprimiert und aufgrund eines Sekretionsblocks in Aggregaten im Endoplasmatischen Retikulum abgelagert. Dies führt über ER-Stress (Erhöhung oder Expression von PERK, eIF2alpha, GRP78, CHOP) zu einer direkten Schädigung der Hepatozyten und einer progressiven Hepatitis, Fibrose (Anstieg fibrillärem Kollagens) und schließlich zur Karzinogenese (Tumore in ca. 50% der 52 Wochen alten Tiere). Ab einem Alter von 4 Monaten erfolgt in einigen der transgenen Tiere ein spontaner Verlust der Antigenexpression. Dieser spontane Effekt wird mit zunehmendem Alter der Tiere vermehrt beobachtet und wirkt protektiv im Hinblick auf hepatozelluläre Schädigung (ALT in Tieren mit verminderter Expression des HBV Hüllproteins signifikant verringert).

Schlussfolgerung: Der spontane, protektive Verlust der Überexpression des LHBs vermittelt neue Einblicke der direkten HBV-abhängigen Pathologie. Es ist zu klären, ob der Effekt auch bei der HBV-Infektion humaner Hepatozyten auftritt. Die gezielte Modulation der LHBs Expression könnte neue Perspektiven für die HBV-Therapie eröffnen.

1. Chisari FV et al. J Virol 1986;60(3):880 – 887