Die CREMα-abhängige T-Zellantwort hemmt Progression der chronischen Lebererkrankung und deren Komplikationen

Zielsetzung: Die Interleukin-17 (IL-17) abhängige Immunantwort spielt eine wichtige Rolle bei Entzündungs-vermittelten Erkrankungen. Die IL-17 Serumkonzentration von Patienten mit entzündlichen Lebererkrankungen wird bereits als potentieller Marker für die Schwere der Erkrankung gesehen. Im Mausmodel des systemischen Lupus erythematodes konnte dem Transkriptionsfaktor cAMP-responsive element modulator (CREM)-α eine wichtige Rolle für die IL-17 Produktion zugeschrieben werden, daher interessierte uns jetzt dessen Rolle für die Entwicklung und Progression der Leberfibrose und des Hepatozellulären Karzinoms (HCC). Methoden: Es wurden transgene Mäuse, die CREM-α in T-Zellen überexprimieren (über CD2 Promotor kontrolliert) mit hepatozyten-spezifischen Nemo-Knockout Mäusen (NemoΔhepa) verpaart, einem Modell der chronischen Lebererkrankung. Im Folgenden wurde der Einfluss von CREM-α auf den Verlauf der akuten und chronischen Lebererkrankung untersucht. Ergebnisse: 8 Wochen alte NemoΔhepa/CREM-α Mäuse zeigten im Vergleich zu NemoΔhepa Mäusen signifikant reduzierte Serum AST und ALT Werte. Dies war mit einer verminderten Infiltration von CD11b+ und F4/80+ Zellen in die Leber der NemoΔhepa/CREM-α Mäuse assoziiert. Weiterhin fanden wir im Vergleich zu NemoΔhepa und WT Mäusen eine signifikant erhöhte mRNA Expression der Zytokine IL-10 und IL-4, sowohl in T-Zellen als auch im Lebergewebe. Unerwartet, war die IL-17 mRNA Expression in NemoΔhepa/CREM-α leicht reduziert, was uns zu dem Schluss führt, dass die Überexpression von CREM-α in T-Zellen zu einem anti-inflammatorischen Milieu in der Leber führt. Pilotexperimente deuten darauf hin, dass wir diese Ergebnisse durch den Adoptiven Transfer von transgenen T-Zellen in NemoΔhepa Mäuse reproduzieren können. Die Analyse der extrazellulären Matrix (Sirius Red, Collagen IA1 Färbung) zeigte, dass 13 Wochen alte NemoΔhepa/CREM-α Mäuse signifikant weniger Leberfibrose entwickeln als NemoΔhepa Mäuse. 52 Wochen alte NemoΔhepa/CREM-α Mäusen weisen ein signifikant reduziertes Leber/Körpergewicht-Verhältnis, sowie signifikant weniger Lebertumore auf als NemoΔhepa Mäuse. Zusätzlich deutet eine reduzierte mRNA Expression von c-myc und eine verminderte Glutaminsynthetase Protein Expression auf einen reduzierten Karzinom-assoziierten Metabolismus in den Lebern von NemoΔhepa/CREM-α Mäusen hin. Zusammenfassung: Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Überexpression von CREM-α in T-Zellen von NemoΔhepa Mäusen zu einer schwächer ausgeprägten Leberfibrose und zu weniger Lebertumoren führt. Dieser Fund ist das Ergebnis eines veränderten Zytokinmilieus in der Leber, dass die Bildung von anti-inflammatorischen Zytokinen wie IL-10 und IL-4 favorisiert und zu einer reduzierten Immunzellinfiltration führt. Durch die aktuellen Ergebnisse konnte ein neuer Mechanismus beschrieben werden, der den Verlauf chronischer Lebererkrankungen mildert.