Der Wnt und Hedgehog Signalweg im Leberparenchym – Ein Einblick in Zonierung und Funktion

Hintergrund: Die morphogenen Signalwege Wnt/-Catenin und Hh (Hedgehog) spielen in der Embryogenese, Organogenese und Kanzerogenese eine wichtige Rolle. Neuere Arbeiten konnten zeigen, dass beide Signalwege in adulten Geweben ebenfalls wichtige Funktionen des Metabolismus steuern und sich dabei gegenseitig beeinflussen.

Während die hepatische Zonierung einiger wichtiger Wnt/-Catenin – Proteine bis heute relativ gut erforscht ist, weiß man wenig über die Verteilung der Hh Komponenten im Parenchym und die gegenseitige Beeinflussung dieser beiden Signalwege in der adulten Leber. Neben der bekannten Einflussname des Wnt/-Catenin Signalweges auf den hepatischen Glukose- und Stickstoffmetabolismus und die des Hh Signalweges auf den Lipidstoffwechsel, besteht bis heute wenig Kenntnis darüber in wie weit die Atmungskette und der damit verbundenen Energiestoffwechsel von diesen beiden Signalkaskaden abhängt.

Methoden: Für die Untersuchungen der Zonierung wurden Hepatozyten aus der periportalen und perizentralen Zone des Leberparenchyms mittels Digitoninperfusion und Kollagenaseverdau gewonnen. Diese dienten zum einen zur Gewinnung von RNA für Expressionsanalysen wichtiger Gene der Atmungskettenkomplexe und verschiedener Wnt- und Hh Komponenten. Zum anderen wurde die Aktivität der Atmungskette in diesen Zellen direkt photometrisch bestimmt. Zusätzlich wurden Kulturen mit diesen Zellen angelegt, um mittels RNA Interferenz verschiedene Gene von Wnt und Hh selektiv zu inhibieren.

Ergebnisse: Die Ergebnisse der Expressionsanalysen zeigen, dass viele Gene des Hh Signalweges in der periportalen Zone stärker exprimiert werden als in der perizentralen Region. Dahingegen sind die untersuchten Gene der Wnt/-Catenin Signalkaskade in beiden Regionen zu finden wobei die Liganden Wnt9b und Wnt5a deutlich stärker in der perizentralen Zone exprimiert werden. Die Analysen der RNA Interferenz-Experimente zeigen eine deutliche, bis heute noch unbekannte, Beeinflussung der beiden Signalwege auf der transkriptionellen Ebene. Die Ergebnisse zu der Verteilung der Atmungskettenkomplexe zeigen ein deutlich stärkeres Expressionsniveau in den Hepatozyten der periportalen Zone.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Untersuchungen zeigen, dass die beiden morphogenen Signalwege Wnt/-Catenin und Hh einer Zonierung im Parenchym unterlegen sind und sich gegenseitig beeinflussen. Zusätzlich konnten wir in unseren Untersuchungen die Zonierung der wichtigsten Atmungskettenkomplexe genauer untersuchen und diese in Zusammenhang mit Hh und Wnt/-Catenin analysieren.