Ultrasound: the Only „One Stop Shop“ for Modern Management of Liver Disease

Prior to the introduction of sonography 40 years ago, the only non-invasive information easily available to clinicians managing patients with suspected liver disease were the collection of the patient’s history, the physical examination including manual palpation, and a few laboratory values. The arrival of sonography, providing visualization of the liver size, contours and internal structure, permitted the diagnosis of parenchymal disease such as steatosis or cirrhosis [1] [2] and the detection of intrahepatic lesions, such as cysts or solid tumors [1] [3]. To reliably visualize dilated bile ducts and the location of the duct obstruction also became possible, already in the early days of B-mode sonography [4] with increasing rates of demonstration of the obstruction causes in the following years [5] [6] [7]. The additional use of higher frequency transducers enabled to identify even slightly nodular liver surfaces [8], particularly in the absence of ascites: this step was often decisive for detecting cirrhosis, as well as the imaging of the architecture of the hepatic vessels [9]. As a result, liver cirrhosis could be detected earlier and more reliably. Today, even initial cases of liver cirrhosis can be often diagnosed thanks to the combination of sonography and clinical knowledge [10].

Diagnostic liver biopsies became soon performed under sonographic guidance for the best of patients safety and with the additional opportunity to specifically target needle puncture to solid tumors [11]. Additionally, abscesses could be drained or aspirated without surgery with a very high success rate.

Color Doppler and duplex sonography represent a further technical advancement introduced between the ’80 s and ’90 s. Such techniques allowed to display the intra and extrahepatic portal systems informing on blood flow direction and to better detect the diverse ectopic and portosystemic collaterals [12] [13] [14]. Blood flow velocity measurement with clinically sufficient accuracy became possible and stimulated hepatological research [12] [15] [16]. In clinical practice, it is important to detect portal hypertension because it is significant for the prognosis and often can be already present at the time of the initial diagnosis of cirrhosis [13] [14].

In the mid ’90 s the differentiation of various tumor entities of the liver and the determination of the extent of liver fibrosis still represented insurmountable diagnostic hurdles. In the very late ’90 s, however, the introduction of ultrasound contrast agents in the form of stabilized gas microbubbles and the possibility to examine the liver with a low acoustic pressure, using digital equipments provided new possibilities for metastasis detection and tumor characterization [17] leading to the first recommendations on the clinical use of Contrast Enhanced Ultrasound (CEUS), published in 2004 [18]. This new technique put sonography on equal footing with CT and MRI but with higher temporal and spatial resolution [19] [20]. The most important and most common focal liver lesions, such as hemangioma, FNH, metastasis, and HCC, could then be noninvasively detected or characterized with a high degree of reliability without the use of radiations or puncture and in a single examination procedure [21] [22] [23] [24]. However, especially benign lesions with a diameter of less than 1 cm continue to pose differential diagnostic problems [25].

Dynamic contrast-enhanced ultrasound (DCE-US) as a quantitative method may provide new possibilities for improving the diagnosis of tumors and their response to new targeted molecular treatment [26] [27] [28].

The introduction of contrast enhancement quantification went along with the introduction of liver elastography in the early years 2000 to add further possibility for ultrasound techniques. In particular ultrasonography became capable not only to show morphological aspects of the liver, but also the assessment of functional properties [29]. Especially the latter, namely elastography, is having an enormous clinical impact at present. In fact, it can better and more reproducibly replace the manual palpation, which since the ancient times informs that when a liver is hard as a stone, it bears a bad prognosis, being usually cirrhotic or infiltrated by malignancy.

The introduction of shear wave elastometry (SWE) by ultrasound is having an even greater impact than Doppler ultrasound. It provides simple, rapid and reliable findings about liver stiffness, which inform on the liver status and most commonly on disease stage in chronic liver disease [30]. To date not only transient elastography with Fibroscan™ exists, a self standing equipment specifically dedicated to liver stiffness measurement, which still remains the reference standard in this field [31], but also other SWE techniques [29]. The latter are Acoustic Radiation Force Imaging (ARFI) quantification, also termed point SWE (pSWE) and 2Dimensional SWE, whose technical background and recommendations for clinical applications have been reported by EFSUMB in this journal in the current year [29] [32]. Strain Elastography also appears of interest, despite applications to liver disease seems to suffer from more limitations than SWE [32]. All the latter techniques are integrated into standard ultrasound equipments allowing the assessment of liver stiffness as an immediate add on to any liver examination. Moreover, they can be easily applied also to other organs beside the liver, such as the spleen [33] [34]. Hence many new functional applications have begun to be explored in hepatology. For instance splenic stiffness appeared related to the severity of portal hypertension [33] [35] [36] and indeed it was reported to decrease after placement of Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS) [37]; liver stiffness can be utilized to assess the rate of chronic liver disease progression over time [38] and hence prognosis. In this and in a previous issue of the journal pilot studies show how Strain Elastography of liver tumors after thermal ablation is promising to be a good predictor of the extent of necrosis [39] [40] and how changes in tumor stiffness occurring early after start of antiangiogenic therapy predict the long term response to treatment in a mice model [41].

To summarize, ultrasound based techniques have enormously evolved over the last 40 years, providing today a broad armamentarium of tools for morphologic and functional exploration of the liver. Thus the activity of modern hepatologists nearly invariably includes the application of ultrasound based technologies, which can be easily offered by the physician in one single step. This type of “hepatologist” (whatever the formal background specialty) is able to receive a patient into the office and, thanks to the integration of history, laboratory exams and application of the most suitable ultrasound techniques contained in one single equipment and applied during the visit, let the patient go home nearly invariably with an accurate diagnosis. This “one stop shop” opportunity is offered regardless of whether the question was the assessment of chronic liver disease, the diagnosis of an incidental focal liver lesion in an otherwise healthy liver or alternatively in cirrhosis [24], the diagnosis of some biliary disease [27] or the assessment of outcomes of treatments of focal or diffuse liver disease [24] [42]. Morover, modern hepatologists who work in the ward, also benefit from the miniaturization of ultrasound scanners, which can be utilized hand held at the bedside to extend the physical examination and easily provide simple, but relevant diagnosis for liver patients management, such as the presence of ascites and the best location for its puncturing, the occurence of biliary tree dilation and so on. This approach was termed by EFSUMB echoscopy [43] which corresponds to a sort of first level bedside ultrasonography. Echoscopy is relatively easy to learn, whereas the full training in all liver applications requires dedication and more time, together with good teachers. However, young generations of hepatologist have clear in mind that the full exploitation of the ultrasound potential is a goal to be pursued to make their daily practice optimal. Needless to say, that the combination of ultrasound with clinical knowledge and experience known as “Clinical Ultrasound” stand as a most effective approach!

Vor der Einführung der Sonografie standen dem Kliniker nicht invasiv nur die Anamnese, die palpierende Hand und die klinische Untersuchung sowie wenige Laborwerte zur Verfügung. Die vor 40 Jahren aufkommende Sonografie gab nicht nur Auskunft über die Größe, Form Außenkontur und innere Struktur der Leber, sondern ermöglichte es eine höhergradige Steatose oder ein vollständig zirrhotische Leber [1] [2] ebenso wie intrahepatische Zysten und solide Tumoren ad hoc zu erkennen [1] [3]. Schon sehr früh gelang es die erweiterten Gallengänge und den Ort ihrer Obstruktion zuverlässig darzustellen [4], auch gelang es in den folgenden Jahren zunehmend häufig die Verschlussursache nachzuweisen [5] [6] [7].

Für die Zirrhose entscheidend war oft der zusätzliche Einsatz höherfrequenter Transducer, die auch eine feinhöckerige Leberoberfläche [8] gerade bei fehlendem Aszites erkennen ließen, die Leberzirrhose konnte früher und sicher nachgewiesen werden. Hierzu konnte auch die Darstellung veränderter Lebergefäße beitragen [9]. Nicht selten werden heute blande Leberzirrhosen primär sonografisch detektiert, und nach wie vor ist klinisches Wissen diagnostisch von großer Bedeutung [10].

Diagnostische Leberbiopsien wurden bald ganz überwiegend unter sonografischer Kontrolle durchgeführt, solide Tumoren wurden gezielt mit der Feinnadel punktiert [11], Abszesse mit sehr hoher Erfolgsquote gezielt drainiert oder mittels Aspiration entleert anstatt operiert.

Ein weiterer technischer Schritt voran war die Farb- und Duplexsonografie. Beide Techniken ermöglichten etwa ab 1985 nicht nicht nur die Real-time-Darstellung des intra- und extrahepatischen Portalgefäßsystems und farbkodiert deren Blutströmungsrichtung, sondern auch eine bessere Nachweisbarkeit der vielfältigen – auch ektopen – portokavalen Kollateralen [12] [13] [14]. Messungen der Blutströmungsgeschwindigkeiten und die Bestimmung zugehöriger Stromzeitvolumina mit klinisch ausreichender Genauigkeit wurden möglich und belebten die hepatologische Forschung [12] [15] [16]. In der Praxis ist der Nachweis der portalen Hypertension wichtig, weil sie für die Prognose von hoher Bedeutung ist und oft schon bei der Erstdiagnose der Zirrhose nachgewiesen werden kann [13] [14].

Eine nicht zu überwindende diagnostische Hürde war es verschiedene Tumorentitäten der Leber zu differenzieren und die Leberfibrose zu erkennen.

Schon in den späten 90er-Jahren kündigten sich mit kontrastverstärkter Sonografie neue Möglichkeiten der Metastasendetektion und Tumordifferenzierung an [17]. Die Einführung lungengängiger Mikrobläschen und die Untersuchung der Leber mit Low-MI-Technik – erste Guidelines der Kontrastmittelsonografie wurden 2004 [18] publiziert – stellten für die Sonografie endlich „Waffengleichheit“ mit CT und MR her und das bei höherer zeitlicher und örtlicher Auflösung [19] [20]. In einem Untersuchungsgang können die wichtigsten und häufigsten fokalen Leberläsionen wie Hämangiom, FNH, Metastase und HCC mit hoher Sicherheit, non invasiv ohne Strahlen und ohne Punktion erkannt werden [21] [22] [23] [24]. Insbesondere benigne Herde unter 1 cm Durchmesser bereiten jedoch weiterhin differenzialdiagnostische Probleme [25].

Die Dynamic Contrast-Enhanced Ultrasound (DCE-US) als quantitatives Verfahren eröffnet wahrscheinlich neue Möglichkeiten die Diagnostik von Tumoren und ihr Ansprechen auf neue gezielte molekulare Therapien zu verfeinern [26] [27] [28].

Die Einführung der quantitativen Kontrastmittelsonografie und der Elastografie anfangs der 2000er-Jahre brachte neue diagnostische Möglichkeiten, zu den morphologischen Aspekten traten funktionelle hinzu [29]. Insbesondere die Elastografie ist derzeit von enormen klinischen Interesse, denn sie ist besser – weil reproduzierbar – als die manuelle Palpation, die seit der Antike mit dem Befund einer derben Leberkonsistenz eine schlechte Prognose bei Zirrhose und Metastasenleber bedeutete.

Die Einführung der Scherwellenelastometrie (SWE) mittels Ultraschall hat eine größere Bedeutung als die Dopplersonografie. Sie liefert einfach, rasch und zuverlässig Befunde über die Leberkonsistenz (Steifigkeit), die über den aktuellen Leberstatus und in den meisten Fällen über die Prognose chronischer Lebererkrankungen informieren [30]. Neben der transienten Leberelastografie mit dem Fibroscan™, die ein eigenes Gerät erfordert und das Referenzverfahren darstellt [31], existieren weitere Geräte auf der Basis der Scherwellentechnologie [29] Das ARFI-Verfahren (Acoustic Radiation Force Imaging), welches punktuell oder 2-dimensional angewandt werden kann, wurde mit seiner Technologie und Anwendungsmöglichkeiten in dieser Zeitschrift in diesem Jahr vorgestellt [29] [32]. Auch die Strain Elastografie erscheint interessant, wenngleich ihre Anwendung an der Leber mehr Limitationen als die SWE aufzuweisen scheint [32]. Diese beiden Technologien sind in Standardultraschallgeräten verfügbar und erlauben die Bestimmung der Leberkonsistenz als Dreingabe. Außerdem können diese Verfahren nicht nur an der Leber, sondern z. B. auch an der Milz angewendet werden [33] [34]. Mittlerweilen wurden vielerlei neue funktionsdiagnostische Ansätze in der Hepatologie untersucht, so scheint z. B. die Steifigkeit der der Milz mit dem Schweregrad der portalen Hypertension zu korrelieren [33] [35] [36] und tatsächlich wurde eine Abnahme der Milzkonsistenz nach TIPS-Implantation (Transjuguläre intrahepatische portosystemische Shuntanlage) berichtet [37]. Ebenso kann die mit diesen Verfahren die Zunahme einer Leberfibrose im Verlauf und deren Prognose beurteilt werden [38]. In dieser Ausgabe finden sich nach einer vorausgegangenen In-vitro-Studie [39] erstmals Erfolg versprechende Ergebnisse der Strain-Elastografie bei Hochfrequenzthermotherapie zum Ausmaß der Nekrose [40] sowie eine experimentelle Arbeit wie sich im Mausmodell die Steifigkeit eines Lebertumors bereits früh nach Beginn einer Antiangiogenesetherapie verändert und Rückschlüsse auf das Langzeitergebnis zulässt [41].

Zusammengefasst haben sich sich die Ultraschallverfahren in den letzten 40 Jahren sehr stark weiterentwickelt und bieten heute vielseitige Möglichkeiten, die Leber aus morphologischer und funktioneller Sicht zu beurteilen. Die Arbeit des Hepatologen von heute umfasst zu einem großen Teil ultraschalldiagnostische Verfahren, die er bei einer einzigen Konsultation anbieten kann.

Dieser „Hepatologe“, wie spezialisiert er auch immer sein mag, kann den Patienten in die Praxis einbestellen und ihn unter Einbeziehung von Anamnese, Labordiagnostik und der am besten geeigneten sonografischen Verfahren, die in einem einzigen Gerät integriert sind, mit einer fast ausnahmslos treffsicheren Diagnose nach Hause entlassen. Diese Diagnostik erfolgt „aus einer Hand“, unabhängig davon, ob es sich um die Klärung einer chronischen Lebererkrankung, um eine zufällig entdeckte fokale Leberläsion in einer ansonsten gesunden Leber oder bei Zirrhose [24] oder um Gallenerkrankungen [27] handelt. Dies gilt außerdem für die Beurteilung des Therapieerfolgs bei fokalen oder diffusen Lebererkrankungen [24] [42]. Darüber hinaus profitieren moderne, stationär tätige Hepatologen von der Miniaturisierung von Ultraschallgeräten, diese Scanner in Smartphonegröße können direkt am Krankenbett eingesetzt werden. So lässt sich die ärztliche Untersuchung erweitern und mühelos sind therapierelevante Diagnosen bei Leberpatienten erkennbar, zum Beispiel Aszites nebst dem besten Ort für dessen Punktion, dilatierte Gallengangs und vieles mehr. Diese „Erstsonografie“ mit miniaturisierten Geräten am Krankenbett wurde von der EFSUMB als Echoskopie bezeichnet [43]. Die Echoskopie ist relativ einfach zu erlernen, dagegen erfordert eine komplette Ausbildung bei allen Anwendungen der Leber Engagement und viel Zeit bei guten Ausbildern. Der heranwachsenden Generation von jungen Hepatologen sollte klar sein, dass sie die kompetente Nutzung der sonografischen Möglichkeiten als Ziel vor Augen haben sollten, um ihre tägliche praktische Arbeit zu optimieren. Inzwischen sollte dies klar und bekannt sein, denn die Kombination aus gekonntem Ultraschall, klinischem Wissen und Erfahrung bekannt als „Klinische Sonografie“ ist höchst effizient!

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