Einfluss der pharmakologischen Makrophagendepletion auf die Pankreaskarzinogenese in vivo

Einleitung: Das Pankreaskarzinom ist gekennzeichnet durch eine ausgeprägte Stromareaktion, die einen wichtigen Mediator in der Tumorprogression und Therapieresistenz darstellt. Ein wesentlicher Bestandteil der Interaktion zwischen Tumorzelle und Stromazelle sind Stroma-infiltrierende Immunzellen. Insbesondere infiltrierende Makrophagen, die sogenannten Tumor-assoziierten Makrophagen, können durch ihre pro-tumoralen Eigenschaften das Tumorwachstum, Angiogenese und Metastasierung begünstigen. Bislang sind die Effekte einer pharmakologischen Makrophagendepletion in der Pankreaskarzinogenese in vivo nicht untersucht.

Ziel: Untersuchung der funktionellen Effekte einer pharmakologischen und selektiven Makrophagen-Inhibition auf die Tumorgenese und Metastasierung in einem genetischen Mausmodell des Pankreaskarzinoms.

Methoden: KPC-Mäusen wurde, ab einem Alter von 8 Wochen, zweimal wöchentlich liposomales Clodronat oder Kontroll-Liposomen, über einen Zeitraum von 6 Wochen, intraperitoneal appliziert. Die Effekte der Makrophagendepletion auf Immunzellpopulationen, Proliferation, Angiogenese und Metastasierung wurden mittels Immunhistologie, Durchflusszytometrie und Western-Blot analysiert.

Ergebnisse: Die Behandlung von Makrophagen mit Clodronat in vitro resultierte in einer Reduktion der Zellvitalität im Vergleich zu Kontrollzellen. Die Tumorzellen hingegen wurden durch Clodronat nicht in ihrer Vitalität beeinflusst. In vivo führte liposomales Clodronat zu einer signifikanten Reduktion der Makrophagen und regulatorischen T-Zellen im Pankreas. Darüber hinaus kommt es zu einer deutlich verminderten Metastasierung und Vaskularisierung des Primärtumors, aber nur zu einer geringfügigen Reduktion der Tumorinzidenz im Vergleich zu Kontrolltieren. Dieser antimetastatische Phänotyp war mit deutlich verminderten lokalen und systemischen VEGF-Konzentrationen assoziiert. Durch Makrophagen-sezerniertes VEGF fungiert somit als wichtiger Mediator der Metastasierung und Angiogenese in vivo.

Schlussfolgerung: Die selektive, pharmakologische Makrophagendepletion im KPC-Mausmodell führt zu reduzierter Metastasierung und Angiogenese während der Parkreaskarzinogenese und Tumorprogression in vivo.