Vitamin D wirkt TGF-beta-induzierten Effekten in primären humanen hepatischen Sternzellen Rezeptor-abhängig und -unabhängig entgegen

Einleitung: Die nicht-alkoholische Fettleber-Erkrankung (NAFLD) ist eng mit Übergewicht verbunden und stellt einen Teil des Metabolischen Syndroms dar. Niedrige Serum Vitamin D (VD)-Spiegel sind ebenso mit Übergewicht und verschiedenen Lebererkrankungen assoziiert. Aufgrund bekannter Interaktion zwischen VD und TGF-beta-Signalgebung, wurde VD als mögliches anti-fibrotisches Therapeutikum vorgeschlagen. In der vorliegenden Studie wurden mechanistische Verbindungen zwischen niedrigem VD und der Leberfibrose bei NAFLD-Patienten untersucht.

Methoden: Von 92 adipösen Patienten wurde Serum und Lebergewebe entnommen. Fibrosemarker, Leber-Serum-Parameter sowie Serum-VD-Spiegel und Expression des VD-Rezeptors (VDR) in der Leber wurden untersucht. Weiterhin wurden primäre humane hepatische Sternzellen (phHSC) mit TGF-beta stimuliert und/oder mit VD behandelt. Dies wurde sowohl in wildtyp Zellen als auch in phHSC mit anti-VDR-siRNA durchgeführt. Bekannte Gene der Fibrogenese und Adaptermoleküle des TGF-beta-Signalwegs wurden untersucht.

Ergebnisse: In NAFLD-Patienten traten niedrige VD-Spiegel gemeinsam mit verstärkter Fibrose auf. Im Vergleich zu Lebergewebe von Kontrollen, wurde in NAFLD-Lebern mehr VDR-mRNA exprimiert und größere Mengen an VDR-Fragmenten detektiert. Behandlung von phHSC mit VD schwächte die durch TGF-beta-induzierte Steigerung profibrotischer Genexpression ab. Ein Knockdown des VDR hob späte Effekte auf TGF-beta-Signalgebung auf und verstärkte die TGF-beta-induzierte Expression. Die initiale TGF-beta-verursachte Phosphorylierung von SMAD2 wurde durch gleichzeitige Gabe von VD unabhängig vom VDR abgeschwächt. Darüber hinaus konnte durch Zugabe von VD Trypsin-katalysierte Fragmentierung des VDR in Zell-Lysaten vermindert werden.

Schlussfolgerung: In isolierten phHSC kann VD zu einem Teil fibrogene Effekte von TGF-beta abmildern. Dies geschieht einerseits über VDR-abhängige Mechanismen (langfrsitig) und über VDR-unabhängige Mechanismen (kurzfristig). Ferner scheint VD eine Stabilisierung des VDR zur bewirken. VD könnte als anti-fibrotische Behandlung in einem frühen Stadium der Fibrosierung eingesetzt werden.