Z Gastroenterol 2013; 51 - P_5_77
DOI: 10.1055/s-0032-1332191

Charakterisierung der Hemmung des Hepatitis C Virus Zelleintritts durch in vitro generiertes und endogenes oxidiertes LDL

S Westhaus 1, D Bankwitz 2, K Rohrmann 1, I Wappler 2, C Agne 3, M Luchtefeld 4, B Schieffer 4, MP Manns 3, T Pietschmann 2, S Ciesek 3, T von Hahn 3
  • 1Medizinische Hochschule Hannover, Institut für Molekularbiologie, Hannover, Deutschland
  • 2Twincore Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung, Abteilung für Experimentelle Virologie, Hannover, Deutschland
  • 3Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Hannover, Deutschland
  • 4Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Kardiologie und Angiologie, Hannover, Deutschland

Hintergrund: Die durch Hepatitis C Viren (HCV) induzierte Leberzirrhose und die Entwicklung eines Leberzellkarzinoms sind eine der häufigsten Indikationen zur Lebertransplantation. Um eine Re-Infektion des Transplantats zu verhindern, könnten Substanzen, die den Viruseintritt inhibieren von großer Bedeutung sein. Oxidiertes low density lipoprotein (oxLDL) wurde als Inhibitor des Zelleintritts bei HCV Pseudopartikeln (HCVpp) beschrieben, jedoch sind weder der Effekt auf authentisches HCV, noch der Wirkmechanismus oder der Effekt von oxLDL aus menschlichen Serum bekannt.

Methodik: Wir führten in vitro Infektionen von Huh-7.5 Zellen mit dem chimären HCV Klon Jc1 durch. Weiter kamen Huh-7.5, die eine shRNA gegen scavenger receptor class B type I (SR-BI) und/oder SR-BI Mutanten exprimieren zum Einsatz und es wurden die oxLDL Serumspiegel von infizierten und gesunden Probanden mittels ELISA untersucht.

Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass oxLDL den Zelleintritt authentischer Hepatitis C Viren ebenso effizient inhibiert wie von HCV Pseudopartikeln. Ein Unterschied zwischen den einzelnen Genotypen konnte nachgewiesen werden, wobei die Sensitivität von Genotyp 4 auf oxLDL am höchsten schien. Weiter Phasen des Replikationszykluses sind durch oxLDL nicht beeinflusst. Eine weitgehend SR-BI-unabhängige Jc1 Variante (deltaHVR1) wies eine Reduktion der Sensitivität gegenüber oxLDL auf. Zudem konnte gezeigt werden, dass die inhibitorische Wirkung von oxLDL auf den Viruseintritt über die Zeit vergleichbar mit einen SR-BI Antikörper abnimmt. Diese Ergebnisse lassen die Vermutung zu, dass oxLDL die Interaktion zwischen SR-BI und HCV stört. Einen Einfluss von Serum oxLDL auf die Viruslast HCV-infizierten Patienten konnte nicht nachgewiesen werden, jedoch zeigten hohe oxLDL Spiegel in HCV-negativen Seren eine hemmende Wirkung auf die in vitro Infektiosität von HCV.

Schlussfolgerung: oxLDL ist ein potenter Inhibitor, dessen Effekt in allen Genotypen nachweisbar ist. Die Hemmung wird durch einen SR-BI abhängigen Wirkmechanismus vermittelt und bleibt im Kontext humanen Serums erhalten.