Response to entecavir treatment and evolution of HBV quasispecies in patients with failure to second line treatment with adefovir

Hintergrund: Eine Monotherapie mit Entecavir (ETV) ist effektiv bei Patienten mit partieller Response auf eine Erstlinien-Behandlung mit Adefovir (ADV) und bei Patienten mit ADV-Resistenz. Patienten mit Lamivudin(LAM)-Resistenz haben jedoch ein stark erhöhtes ETV-Resistenzrisiko. Ziel unserer Studie war zu ermitteln, ob Patienten, die ETV als Drittlinientherapie nach Nicht-Ansprechen bzw. nach ADV-Resistenz erhalten und die vor ADV-Behandlung eine LAM-Resistenz gezeigt hatten, ebenfalls ein erhöhtes ETV-Resistenzrisiko haben und welche HBV-Mutationen hiermit assoziiert sind.

Patienten und Methoden: 311 Patienten mit chronischer HBV-Infektion und Behandlung mit ETV 1mg/d bzw. 0,5mg/d aus 6 deutschen Zentren wurden retrospektiv analysiert. Einschlusskriterien waren: Alter ≥18 Jahre, vorausgegangene LAM-Resistenz, Resistenz unter ADV-Behandlung (definiert als Wiederanstieg der HBV-DNA unter Behandlung ≥1log Kopien/ml), Drittlinientherapie mit ETV ≥12 Monate. Die Dauer der vorausgegangenen ADV-Behandlung betrug im Mittel 35±22(2–79) Monate. Bei 16 Patienten wurde mittels Direktsequenzierung eine Resistenzanalyse durchgeführt anhand von Serumproben, die im Verlauf der ETV-Behandlung gesammelt worden waren. HBV-DNA wurde mittels Roche TaqMan quantifiziert (untere Nachweisgrenze 1,54 log10 Kopien/ml).

Ergebnisse: 41 Patienten (34männlich, mittleres Alter 44±14(Spannweite 18–69) Jahre, 26 HBeAg positiv) wurden eingeschlossen und über einen mittleren Zeitraum von 38±21(12–49) Monaten beobachtet. Zu Beginn, Monat 6 und Monat 12 der ETV-Behandlung lag die HBV-DNA bei 4,6±1,6(1,8–8), 3,5±1,1(1,5–4,4) und 2,4±1,1(1,5–8,6) log10 Kopien/ml. Von den 16 Patienten, bei denen eine longitudinale Resistenzanalyse durchgeführt wurde, zeigten zu Beginn der ETV-Behandlung 4, 1 und 3 Patienten Resistenz-Mutationen gegen LAM, gegen ADV oder gegen beide Substanzen (2xrtA181T, 1xrtA181V, 1xrtM204V, 1xrtN236T, 2xrtL180 M+rtM204V, 1xrtL180M+rtM204I). Bei insgesamt drei Patienten kam es zu einem Wiederanstieg der HBV-DNA unter ETV-Behandlung. Ein Patient, bei dem zu Baseline HBV-WT und zu Monat 6 rtA181T+rt N236H detektierbar waren, zeigte zu Monat 12 das Mutationsmuster rtL180M+rtM204V+rtC202G+rtN238H zusammen mit einem Anstieg der HBV-DNA von Baseline zu Monat 12 von 3,3 log auf 8,6 log10 Kopien/ml. Die beiden anderen Patienten mit Anstieg der HBV-DNA sowie 5 weitere Patienten mit messbarer HBV-DNA zeigten zu Monat 12 HBV-WT, bei den übrigen 8 Patienten lag die HBV-DNA unter der Nachweisgrenze. Die ALT-Spiegel lagen zu Beginn, zu Monat 6 und Monat 12 bei 62±73, 37±12 und 37±14(22–62) IU/l. Es wurden keine signifikanten Kreatininerhöhungen gemessen. Schlussfolgerung: Das Risiko für die Entwicklung einer ETV-Resistenz scheint auch bei multipel vorbehandelten Patienten, die zuvor ein Therapieversagen auf ADV gezeigt haben, gering zu sein.