Z Gastroenterol 2013; 51 - P_2_11
DOI: 10.1055/s-0032-1331974

Hemmung der Insulin-stimulierten Glucoseverwertung in primären Hepatozyten durch Sphingosin-1-Phosphat

J Henkel 1, S Fayyaz 2, A Lüth 2, GP Püschel 1, B Kleuser 2
  • 1Universität Potsdam, Institut für Ernährungswissenschaft, Biochemie der Ernährung, Nuthetal, Deutschland
  • 2Universität Potsdam, Institut für Ernährungswissenschaft, Ernährungstoxikologie, Nuthetal, Deutschland

Einleitung: Sphingolipide sind ubiquitär vorkommende Komponenten zellulärer Membranen. Das bioaktive Sphingosin-1-Phosphat (S1P), welches durch Phosphorylierung von Sphingosin entsteht, agiert als kritischer Regulator multipler physiologischer und pathophysiologischer Prozesse, wie Diabetes, Atherosklerose, Osteoporose und Tumorentstehung. S1P hat intrazelluläre Zielstrukturen, kann jedoch auch exportiert werden und extrazellulär über G-Protein-gekoppelte S1P-Rezeptoren autokrin und parakrin wirken. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von S1P auf die Insulin-stimulierte Glucoseverwertung in Hepatozyten zu untersuchen.

Methoden: Primäre Hepatozyten der Ratte wurden für 24h mit Palmitat inkubiert oder mit S1P vorinkubiert und anschließend mit Insulin stimuliert. Die S1P-Konzentration wurde durch Tandem-MS, die Glykogensynthese anhand des 14C-Glucoseeinbaus, die Genexpression durch RT-qPCR und die Proteinphosphorylierung im Western Blot quantifiziert.

Ergebnisse: Palmitat-behandelte Hepatozyten produzierten sowohl intrazellulär als auch extrazellulär größere Mengen S1P als die Kontrollzellen. Die Hepatozyten exprimierten vor allem den S1P2-Rezeptor und in 10-fach geringerer Menge den S1P1-R. Die Vorbehandlung der Zellen mit S1P verminderte die Insulin-stimulierte Akt-Phosphorylierung sowie die nachgeschaltete Induktion der Glucokinase und Steigerung der Glykogensynthese, was bei gleichzeitiger Inkubation mit einem S1P2-R-Antagonist aufgehoben wurde. S1P aktivierte neben PKC-Isoformen in den Hepatozyten vor allem ERK1/2. Diese Serinkinasen können die inhibitorische Phosphorylierung der Insulinrezeptorsubstrate steigern und somit zur Unterbrechung der Insulinrezeptorsignalkette beitragen.

Diskussion: Eine erhöhte Exposition der Hepatozyten mit Palmitat verstärkte die Bildung von S1P. Dieses S1P könnte autokrin über S1P2-Rezeptor-vermittelte Mechanismen die Insulinrezeptorsignalkette zur Steigerung der Glucoseverwertung blockieren und so zur Entstehung hepatischer Insulinresistenz beitragen.