Die Rolle des Antimikrobiellen Peptides LL-37/CRAMP in der Leberfibrose

Hintergrund: Neuere klinische und experimentelle Studien lassen vermuten, dass die Translokation von Bakterien aus dem Darm in die Leber eine relevante Rolle in der Pathogenese der Leberfibrose spielt, und dass anti-mikrobielle Abwehrmechanismen das Fortschreiten der Erkrankung begrenzen können. Antimikrobielle Peptide (AMP) sind endogen produzierte Substanzen, die physiologisch gegen Mikroorganismen wirken. Ihre Rolle in der Leberfibrose ist bislang noch weitgehend unbekannt und Gegenstand unserer Studien.

Methode: Seren von Patienten mit Lebererkrankungen wurden auf den Gehalt von AMP analysiert. Weiterhin wurden knock-out Mäuse für das AMP CRAMP (CRAMP-KO) im Gallengangsligaturmodel untersucht.

Ergebnisse: In Patientenseren ließen sich mit zunehmendem Grad der Lebererkrankung erhöhte Spiegel von Komplementfaktor-5a, beta-defensin2 und LL-37 (humanes Homolog für CRAMP) nachweisen. CRAMP-KO Mäuse zeigten 3 und 7d nach Gallengangsligatur eine verstärkte inflammatorische Response und Akut-Phase Antwort (erhöhte Transaminasen im Serum sowie IL-6, SAA TLR4 und MyD88 Expression im Lebergewebe). Als Ausdruck der erhöhten Leberschädigung zeigte sich in CRAMP-KO Mäusen eine erhöhte Proliferation in Leberzellen. Analysen zum 28d Zeitpunkt nach BDL wiesen vermehrt Galleinfarkte und erhöhte Hydroxyprolinspiegel als Zeichen eines erhöhten Gewebeumbaus und vermehrter Matrixakkumulation auf.

Diskussion: Unsere Ergebnisse zeigen sich eine Assoziation der AMP-Spiegel mit dem Fortschreiten von Lebererkankungen. CRAMP-KO Mäuse wiesen vermehrte Gewebesschädigung nach Gallengangsligatur auf. Die Klärung genauer pathophysiologischer Zusammenhänge ist Gegenstand weiterer aktueller Untersuchungen.