AT1-Rezeptor vermittelte Aktivierung der Janus-Kinase 2 (JAK2) in myofibroblastischen aktivierten hepatischen Sternzellen wirkt fibrogenetisch und erhöht den Portaldruck

Hintergrund:

Der hepatische AT1-Rezeptor und die nachgeschaltete Signalkaskade über JAK2, RhoA und die Rho-Kinase sind, wie bereits gezeigt (AASLD 2011, EASL 2012) wesentliche Signalmoleküle bei der Entstehung der Leberfibrose. In der vorliegenden Arbeit wurden die Lokalisation des aktivierten JAK2 in zirrhotischem Lebergewebe und die Rolle der JAK2-Überexpression in hepatischen Sternzellen (HSC) untersucht.

Methoden:

LX2-Zellen wurden mit einem JAK2-Plasmid transfiziert und mit dem JAK2-Inhibitor AG490 behandelt. Die mRNA-Level der Effektoren des AT1-Rezeptors (JAK2, Arhgef-1, RhoA, Rho-Kinase) wurden mittels Taqman-PCR bestimmt. Die Proteinexpression und -phosphorylierung wurden mittels Western Blot bestimmt.

Leberproben von zirrhotischen Patienten wurden mit Proben von nicht-zirrhotischen Patienten verglichen. Darüber hinaus wurde über Gallengangsligatur (BDL), CCl4-Begasung und kontinuierliche Angiotensin II-Infusion (14 Tage) eine Leberfibrose induziert. Eine JAK2-Hemmung erfolgte durch intraperitoneale Injektion von AG490 über 7 Tage. Die Lokalisation von JAK2 und pJAK2 (Tyr1007/1008) wurde in den Leberschnitten mittels Immunhistochemie und Immunfluoreszenzdoppelfärbungen von αSMA und pJAK2 analysiert.

Ergebnisse:

Die Transfektion von LX2-Zellen mit einem JAK2-Plasmid führten zu einer gesteigerten Aktivierung des JAK2/Rho-Kinase-Signalwegs und der αSMA-Expression. Die Expression und Aktivierung von JAK2, gemessen an dessen Phosphorylierung, war in den humanen fibrotischen Septen, insbesondere den aktivierten HSCs, gesteigert. Auch in der BDL-, CCl4- und AngII-induzierten experimentellen Zirrhose war bei Mäusen und Ratten die JAK2-Aktivierung gesteigert. Diese Effekte konnten durch die Gabe von AG490 gehemmt werden.

Diskussion:

Diese Studie zeigt zum ersten Mal, dass die AT1-Rezeptor vermittelte Aktivierung von JAK2 in den aktivierten HSCs stattfindet und zur hepatischen Fibrose und portalen Hypertension führt. Mechanismen der hepatischen JAK2-Hemmung sollten zur Therapie der Leberzirrhose weiter untersucht werden.