TIMP-4 und Endoglin sowie die Transiente Elastografie sind für die nicht invasive Diagnostik der Leberbeteiligung bei Zystischer Fibrose geeignet

Einleitung:

Die Zystische Fibrose ist mit einer Inzidenz von 1:3000 eine der häufigsten angeborenen Stoffwechselerkrankungen der kaukasischen Bevölkerung. Durch intensive Forschung und verbesserte Therapieansätze ist die Lebenserwartung der Mukoviszidosepatienten von wenigen Monaten im Jahr 1938 auf über 40 Jahre für heute Geborene gestiegen (1). Dennoch entwickeln 5–10% der Patienten eine schwere Leberbeteiligung, die auch lebenslimitierend sein kann. Das Ziel der vorliegenden Studie war die Validierung der transienten Elastografie und die Identifikation neuer potentieller Serummarker mithilfe von Proteom-Profiler Analysen und ELISA für eine frühzeitige Diagnose und Therapie der assoziierten Lebererkrankung.

Methoden:

Zwei Gruppen von Mukoviszidosepatienten mit bzw. ohne Leberbeteiligung im Alter von 5–49 Jahren wurden anhand klinischer Guideline-Kriterien, wie Laborwerten und Sonografiebefunden ausgewählt (2). Mittels Proteom-Profiler Analysen wurde die Expression 220 potentieller Serum-Biomarker für die Leberbeteiligung semiquantitativ analysiert. Eine Auswahl der vielversprechendsten im Proteom-Profiler Array regulierten Proteine wurde quantitativ per ELISA in 17 Patienten mit und 25 ohne Leberbeteiligung analysiert.

Ergebnisse:

Die Lebersteifigkeit der Mukoviszidose-Patienten mit Leberbeteiligung lag mit durchschnittlich 9,3±0,97 kPa signifikant höher als die der Kontrollgruppe ohne Leberbeteiligung (4,4±0,18 kPa). In den Proteom-Profiler Analysen wurden ca. 20 interessante neue Serum-Biomarker für die Leberschädigung gefunden. Signifikant reguliert waren bei Leberbeteiligung der tissue inhibitor of metalloproteinases-4 (TIMP-4 ↑, 1,3±0,09 vs. 2,0±0,25ng/ml), Endoglin (↑ 8,3 ±0,33 vs. 10,6±1,0ng/ml) und Pentraxin-3 (↓ 1,05±0,08 vs. 0,74 ±0,13ng/ml). Für diese Proteine lag bei den Mukoviszidosepatienten keine pulmonologisch assoziierte Regulation vor (FEV1, VC), jedoch konnte die signifikante Korrelation zum Fibrose-Staging an einer HCV-Kontrollkohorte überprüft werden.

Schlussfolgerung:

Eine Leberbeteiligung bei Zystischer Fibrose kann mithilfe der transienten Elastografie mit hoher diagnostischer Genauigkeit eingeschätzt werden (AUROC 0,906). Die Validität des mittels AUROC-Analyse ermittelten optimalen cut-off Wertes von 6,3 kPa sollte in Folgestudien geprüft werden; dieser Richtwert könnte dann für die Diagnostik der Leberbeteiligung bei Zystischer Fibrose eingesetzt werden. Ebenso könnten TIMP-4, Endoglin und Pentraxin-3 als Serum Biomarker im Rahmen der nicht invasiven Diagnostik für die Identifizierung einer Leberbeteiligung bei Zystischer Fibrose herangezogen werden.

1. O'Sullivan BP and Freedman SD. Lancet 2009;373:1891–1904.

2. Debray D et al. J Cyst Fibros 2011;10 Suppl 2:S29-S36.