Die Verteilung der CD44-positiven Vorläuferzellen bei hepatischen Regenerationsprozessen

Hintergrund: Akute mechanische, chemische oder immunogene Schädigungen der Leber werden normalerweise durch das Wiederauffüllen der zerstörten Gebiete durch Proliferation nicht geschädigter Hepatozyten ausgeglichen. Bei einer gestörten oder auch zeitlich verzögerten Hepatozytenreaktion kann es entweder zu einer chronischen Schädigung oder zu einer Anregung hepatischer Vorläuferzellen kommen. Eine dieser Progenitorzellpopulationen sind die sogenannten „small Hepatocytes“ (sH). Diese sind unreife Hepatozyten, die sich in ihrem phänotypischen Erscheinungsbild von ausgereiften Hepatozyten (mH) unterscheiden. Der Ursprung, die Lage und die Funktion dieser sH sind noch weit gehend ungeklärt.

Methoden: Mithilfe des Akutmodells der Leberschädigung durch Tetrachlorkohlenstoff bei Mäusen wurde an Paraffinschnitten das Proliferationsverhalten (BrDU), die Aktivität der Zell-Zell-Kommunikation (beta-catenin) des Verlaufs parenchymaler und nicht-parenchymaler Leberzellen bei gleichzeitiger Reifung der kleinen Hepatozyten (CD44) verfolgt. Die CD44-Gene kodieren dabei eine Familie von alternativ „gespliceten“ multifunktionalen Adhäsionsmolekülen. In dieser Funktion nehmen sie an der Zelladhäsion der extrazellulären Matrix teil. Man unterscheidet zwei Varianten: die Standardform (CD44s) und die variante Form (CD44v), die beide in den sH exprimiert werden. Die Expressionsrate sinkt hier im Verlauf der Reifung zu mH. Die ausgereiften Hepatozyten und die hepatischen Sternzellen (HSC) besitzen im Gegensatz zu den sH keine CD44-Aktivität. CD44 kann hier als Marker für die Reifung der sH zu mH, in Abgrenzung zur Aktivität der HSC betrachtet werden.

Ergebnisse: Es konnte gezeigt werden, dass auch ohne eine Stimulation der Stammzellnischen, ohne chronische Schädigungen bzw. ohne eine Blockade der Hepatozytenproliferation, CD44-positive Vorläuferzellen bei der hepatischen Regeneration nach akuter Schädigung durch Tetrachlorkohlenstoff eine Rolle spielen. Diese Zellen liegen ursprünglich im perizentralen Schädigungsgebiet und werden noch vor der Hepatozytenproliferationsphase aktiviert. Bislang ging man davon aus, dass Progenitorzellen in der Leber einen spezifischen bzw. chronischen Stimulus benötigen oder durch eine gestörte Proliferation der Hepatozyten aktiviert werden. Im Gegensatz zu anderen Progenitorzellen (e.g. HSC, OVC) war die Lokalisation der sH hier nicht an die periportale Stammzellnische und einen Transdifferenzierungsprozess entlang der periportalen-perizentralen Achse gebunden. Die alleinige Stimulation durch Gewebeschädigung reichte zur Induktion der CD44-positiven Vorläuferzellen zunächst aus. Für die Transdifferenzierung sind jedoch Stimuli notwendig, die über eine Akutschädigung hinausgehen.